Korzeń waleriany w leczeniu bezsenności i zaburzeń pokrewnych

Wnioski z publikacji z roku 2020

Przedmiotem tej publikacji jest omówienie wyników i wyciągnięcie wniosków z obszernego
przeglądu systematycznego z metaanalizą dotyczącego zastosowania korzenia waleriany
(Valeriana officinalis L.), w leczeniu bezsenności i powiązanych z nią schorzeń.¹

Autorami obszernej publikacji (31 stron drobnego druku ze 157 pozycjami cytowanej literatury) są japoński badacz Noriko Shinjyo, afiliowany w uniwersytetach Chiba i Nagasaki, oraz dwoje badaczy brytyjskich – Guy Waddell, dyrektor studiów w edukacyjnym programie Heartwood, poświęconym ziołolecznictwu, oraz Julia Green z Wydziału Nauki i Technologi Uniwersytetu Westminster z Londynu. Badacze zaktualizowali i ponownie ocenili opublikowane dane (do września 2020), aby wyjaśnić przyczyny niespójnych wyników oraz szerzej spojrzeć na możliwości wykorzystania waleriany w leczeniu schorzeń powiązanych z zaburzeniami snu.

Kolejne metaanalizy dotyczyły oceny skuteczności waleriany w poprawie subiektywnej jakości snu (10 badań, n=1065) i zmniejszeniu odczuwania lęku (8 badań, n=535). Z bazy PubMed wykorzystano badania kliniczne opublikowane pomiędzy styczniem 1980 a listopadem 2019, z bazy Science Direct do stycznia 2000 od listopada 2019, a z Biblioteki Cochrane wyszukiwano badania kliniczne do grudnia 2019. Z oceny wykluczono publikacje bez dostępnej pełnej wersji tekstowej. Także artykuły opublikowane w języku innym niż angielski, badania z użyciem nieznanych substancji oraz badania na innych podmiotach niż ludzie. Do systematycznego przeglądu włączono 60 badań (z liczbą 6894 pacjentów), korzystając z trzech baz danych: PubMed, ScienceDirect i Biblioteki Cochrane.

Jakość randomizowanych badań oceniano za pomocą skali Jadada². Skala ta, przyjęta obecnie powszechnie jako metoda niezależnego oceniania jakości badań klinicznych, opiera się na pięciopunktowej skali oceny jakości. Oceniane badanie może otrzymać punktację od zera (niska jakość) do pięciu punktów (najwyższa jakość). Dane z badań klinicznych, włączone do metaanaliz przez jednego z autorów, były ponownie sprawdzane przez dwóch współautorów pracy. Skorygowane wielkości efektu (wg Hedgesa) obliczono na podstawie podsumowania pomiarów, tj. średnich i odchyleń standardowych lub przedziałów ufności, ilorazu szans (dla wyników binarnych) i liczebności prób³. Metaanalizy przeprowadzono przy użyciu narzędzia Meta-Essentials.⁴

Spośród 40 ocenianych publikacji, w których stosowano walerianę jako pojedynczy lek, 36 badań stanowiły kontrolowane, randomizowane badania (RCT) a 2 badania miały charakter obserwacyjny.
W 23 badaniach oceniano skuteczność waleriany w leczeniu bezsenności, lecz tylko w 13 z nich stwierdzono, że waleriana jest skuteczna jako środek nasenny w porównaniu do grup kontrolnych. W 19 artykułach oceniano skuteczność kombinacji ziół, z czego 13 badań było randomizowanych i 6 obserwacyjnych. W większości badań oceniano skuteczność dawek powtarzanych wielokrotnie od 5 dni do 8 tygodni. Oceny jakości snu dokonywano przy użyciu kwestionariuszy snu oraz pamiętników, takich jak Inwentarz Jakości Snu z Pittsburgu (PSQI),⁵ wskaźnik nasilenia bezsenności (ISI)⁶
i senności Epwortha oraz przy wykorzystaniu skali (ESS) do polisomnografii.⁷

Raporty z badań klinicznych, gdzie waleriana była stosowana jako lek pojedynczy, analizowano także w podgrupach: 8 badań z wyciągiem wodno-alkoholowym, 3 badania z wyciągiem wodnym, 3 badania z wyciągami uzyskanymi przy użyciu nieokreślonych rozpuszczalników i 5 badań z zastosowaniem całego korzenia/kłącza (bez ekstrakcji).

Metaanalizy poprawy jakości snu, poprzez wielokrotne podawanie przetworów Valeriana officinalis, dokonano oceniając 10 randomizowanych badań klinicznych z kontrolą placebo, w których w 8 stosowano wyciągi, a w 2 preparaty sproszkowanego korzenia waleriany (Ryc. 2 w publikacji Shinjyo et al. 2020). Metaanalizę w podgrupach przeprowadzono, porównując 4 randomizowane badania kliniczne, w których stosowano w terapii bezsenności sproszkowany korzeń waleriany ^{8, 9, 10, 11} z 6 kontrolowanymi, randomizowanymi badaniami klinicznymi, w których stosowano wyciągi waleriany ^{12, 13, 14, 15, 16, 17} (Ryc. 3 w publikacji j.w.). Przedstawiając wyniki tej metaanalizy, autorzy udowodnili, że suma wielkości efektu działania preparatów sproszkowanego korzenia waleriany, wykazującego maksymalną skuteczność ułatwiającą zasypianie: 0,83 (95% CI: 0,03 do 1,62), znamiennie różni się od wielkości efektu badań klinicznych, w których stosowano wyciągi waleriany: 0,10 (95% CI:-0,02 do 0,22). Stwierdzono również dużą heterogenność (I2=85.33%) uzyskanych wyników, potencjalnie zależną od jakościowych różnic pomiędzy poszczególnymi wyciągami.

W następnym etapie analizowano wpływ waleriany w stanach niepokoju, ocenianych zarówno przez pacjentów jak i lekarzy w skali Hamiltona(HAM-A) i innych kwestionariuszach, jak np. STAI1^8,19 . I w tej metaanalizie, przeprowadzonej na podgrupach, wykazano przewagę uspokojającego działania korzenia waleriany ^20,21 w porównaniu z zastosowaniem jej wyciągów^{12,1 4, 22, 23, 24,} gdzie obserwowano wysoką heterogenność wyników (Ryc. 4 C w publikacji j.w.).

Oceniono także inne badania, w których stosowano walerianę w innych wskazaniach terapeutycznych, jak usprawnienie funkcji poznawczych u pacjentów poddanych hemodializie przy stosowaniu, codziennie przez miesiąc, 530 mg korzenia waleriany^{25, 26} oraz u pacjentów poddanych zabiegowi pomostowania wieńcowego, u których codzienne podawanie przez 8 tygodni 1060 mg na dobę korzenia waleriany zapobiegło zaburzeniom poznawczym²⁷.

Podawanie 675 mg korzenia waleriany, codziennie przez 8 tygodni, zmniejszyło nasilenie i częstotliwość występowania uderzeń gorąca u pacjentek w okresie menopauzy i w okresie pomenopauzalnym²⁸. Ponadto podawanie korzenia waleriany w dawce 765 mg na dobę przez 3 dni, przez 2 cykle miesiączkowe, zmniejszyło nasilenie bólu i częstotliwość omdleń u młodych kobiet, cierpiących na bolesne miesiączkowanie²¹.

Przeprowadzono również ocenę terapeutycznego działania waleriany w kombinacjach złożonych z innych roślin (Humulus lupulus, Melissa officinalis, Passiflora incarnata i Hypericum perforatum), ale metaanalizy nie przeprowadzono, ze względu na zbyt dużą heterogenność wyników.

Konkluzje

Autorzy omawianej publikacji stwierdzili, iż działanie nasenne i anksjolityczne są głównymi efektami terapeutycznymi waleriany, z możliwością stosowania jej również w zaburzeniach obsesyjno-kompulsyjnych (dawniej nerwica natręctw)²⁹, zaburzeniach poznawczych, w bolesnym miesiączkowaniu i uderzeniach gorąca u kobiet w okresie menopauzy.

W korzeniu/kłączu Valeriana officinalis stwierdzono dotąd ponad 150 aktywnych składników, ale mechanizmy ich działania pozostają nadal niejasne. Do głównych substancji należą irydoidy (walepotriaty), olejek zawierający monoterpeny, sesquiterpeny i związki karboksylowe (kwas walerenowy, lignany, flawonoidy, alkaloidy i aminokwasy (GABA).

Mechanizmy neurobiologiczne różnych związków bioaktywnych mogą wynikać z wpływu na receptory GABA, serotoninowe, dopaminowe, noradrenalinowe i adenozynowe A1³⁰.

Na rynku farmaceutycznym dominują różnorodne wyciągi waleriany (przygotowane z użyciem 40%, 60%, 62%, 70% etanolu i 45% metanolu). Większość dostępnych wyciągów jest standaryzowana na poziom kwasu walerenowego, natomiast zawartość walepotriatów często jest nieznana. Tymczasem stwierdzono³¹, że zawartość walepotriatów po 2 miesiącach przechowywania w temperaturze pokojowej nalewki i wyciągu (70% etanolu) z waleriany obniżyła się do 5% wartości wyjściowej. Być może brak efektów klinicznych wyciągów z waleriany, zaobserwowany w powyżej omawianych badaniach, należy tłumaczyć utratą walepotriatów. Przeciwnie, skuteczna aktywność  terapeutyczna korzenia Valeriana officinalis może wynikać z tego, że surowiec nie został poddany ekstrakcji i następującej utracie aktywnych substancji leczniczych.

Omawiana metaanaliza przedstawia stan wiedzy z 2020 roku, tymczasem w 2021 roku pojawiła się publikacja o uzyskaniu z Valeriana officinalis glikozydu (8-hydroxypinoresinol-4-O-β-D-glucoside), hamującego zależnie od stężenia przedsionkowy kanał Kv1.5, z perspektywą przyszłego wykorzystania go w kardiologii jako leku antyarytmicznego w migotaniu przedsionków serca³². W 2022 roku z korzenia Valeriana officinalis uzyskano na drodze ekstrakcji dotąd nieopisany składnik – fitomelatoninę, być może odpowiedzialną za nasenne i uspokajające działania farmakologiczne³³.

Omawiany przegląd systematyczny z metaanalizą wskazuje na skuteczność terapeutyczną korzenia Valeriana officinalis L. (bez ekstrakcji) w leczeniu bezsenności i stanów niepokoju oraz niską efektywność farmakologiczną obecnie powszechnie stosowanych różnorodnych wyciągów.

Bibliografia

1. Shinjyo N, Waddell G, Green J. Valerian Root in Treating Sleep Problems and Associated Disorders-A Systematic Review and Meta-Analysis. J Evid Based Integr Med. 2020; 25:2515690X20967323. doi: 10.1177/2515690X2096732.
2. Jadad AR, Moore RA, Carroll D, Jenkinson C, Reynolds DJ, Gavaghan DJ, McQuay HJ. Assessing the quality of reports of randomized clinical trials: is blinding necessary? Control Clin Trials. 1996; 17(1):1-12. doi: 10.1016/0197-2456(95)00134-4).
3. Hedges, L. V., & Olkin, I. Statistical methods for meta-analysis. San Diego, CA: Academic Press 1985.
4. Suurmond R, van Rhee H, Hak T. Introduction, comparison, and validation of Meta-Essentials: A free and simple tool for meta-analysis. Res Synth Methods. 2017; 8(4):537-553. doi: 10.1002/jrsm.1260.
5. Buysse DJ, Reynolds CF 3rd, Monk TH, Berman SR, Kupfer DJ. The Pittsburgh Sleep Quality Index: a new instrument for psychiatric practice and research. Psychiatry Res. 1989; 28(2):193-213. doi: 10.1016/0165-1781(89)90047-4.
6. Morin CM, Belleville G, Bélanger L, Ivers H. The Insomnia Severity Index: psychometric indicators to detect insomnia cases and evaluate treatment response. Sleep. 2011;34(5):601-8. doi: 10.1093/sleep/34.5.601.
7. Ibáñez V, Silva J, Cauli O. A survey on sleep assessment methods. PeerJ. 2018;6:e4849. doi: 10.7717/peerj.4849.
8. Cuellar NG, Ratcliffe SJ. Does valerian improve sleepiness and symptom severity in people with restless legs syndrome? Altern Ther Health Med. 2009; 15(2):22-8.
9. Ahmadi M, Khalili H, Abbasian L, Ghaeli P. Effect of Valerian in Preventing Neuropsychiatric Adverse Effects of Efavirenz in HIV-Positive Patients: A Pilot Randomized, Placebo-Controlled Clinical Trial. Ann Pharmacother. 2017; 51(6):457-464. doi: 10.1177/1060028017696105.
10. Barton DL, Atherton PJ, Bauer BA, Moore DF Jr, Mattar BI, Lavasseur BI, Rowland KM Jr, Zon RT, Lelindqwister NA, Nagargoje GG, Morgenthaler TI, Sloan JA, Loprinzi CL. The use of Valeriana officinalis (Valerian) in improving sleep in patients who are undergoing treatment for cancer: a phase III randomized, placebo-controlled, double-blind study (NCCTG Trial, N01C5). J Support Oncol. 2011; 9(1):24-31. doi: 10.1016/j.suponc.2010.12.008.
11. Taavoni S, Ekbatani N, Kashaniyan M, Haghani H. Effect of valerian on sleep quality in postmenopausal women: a randomized placebo-controlled clinical trial. Menopause. 2011; 18(9):951-5. doi: 10.1097/gme.0b013e31820e9acf.
12. Roh D, Jung JH, Yoon KH, Lee CH, Kang LY, Lee SK, Shin K, Kim DH. Valerian extract alters functional brain connectivity: A randomized double-blind placebo-controlled trial. Phytother Res. 2019; 33(4):939-948. doi: 10.1002/ptr.6286.
13. Donath F, Quispe S, Diefenbach K, Maurer A, Fietze I, Roots I. Critical evaluation of the effect of valerian extract on sleep structure and sleep quality. Pharmacopsychiatry. 2000; 33(2):47-53. doi: 10.1055/s-2000-7972.
14. Jacobs BP, Bent S, Tice JA, Blackwell T, Cummings SR. An internet-based randomized, placebo-controlled trial of kava and valerian for anxiety and insomnia. Medicine (Baltimore). 2005; 84(4):197-207. doi: 10.1097/01.md.0000172299.72364.95.
15. Oxman AD, Flottorp S, Håvelsrud K, Fretheim A, Odgaard-Jensen J, Austvoll-Dahlgren A, Carling C, Pallesen S, Bjorvatn B. A televised, web-based randomised trial of an herbal remedy (valerian) for insomnia. PLoS One. 2007; 2(10):e1040. doi: 10.1371/journal.pone.0001040.
16. Taibi DM, Vitiello MV, Barsness S, Elmer GW, Anderson GD, Landis CA. A randomized clinical trial of valerian fails to improve self-reported, polysomnographic, and actigraphic sleep in older women with insomnia. Sleep Med. 2009; 10(3):319-28. doi: 10.1016/j.sleep.2008.02.001.
17. Taibi DM, Bourguignon C, Gill Taylor A. A feasibility study of valerian extract for sleep disturbance in person with arthritis. Biol Res Nurs. 2009; 10(4):409-17. doi: 10.1177/1099800408324252.
18. Hamilton M. The assessment of anxiety states by rating. Br J Med Psychol. 1959;32(1):50-5. doi: 10.1111/j.2044-8341.1959.tb00467.x.
19. Julian LJ. Measures of anxiety: State-Trait Anxiety Inventory (STAI), Beck Anxiety Inventory (BAI), and Hospital Anxiety and Depression Scale-Anxiety (HADS-A). Arthritis Care Res (Hoboken). 2011; 63 Suppl 11(0 11):S467-72. doi: 10.1002/acr.20561.
20. Ahmadi M, Khalili H, Abbasian L, Ghaeli P. Effect of Valerian in Preventing Neuropsychiatric Adverse Effects of Efavirenz in HIV-Positive Patients: A Pilot Randomized, Placebo-Controlled Clinical Trial. Ann Pharmacother. 2017; 51(6):457-464. doi: 10.1177/1060028017696105.
21. Mirabi P, Dolatian M, Mojab F, Majd HA. Effects of valerian on the severity and systemic manifestations of dysmenorrhea. Int J Gynaecol Obstet. 2011; 115(3):285-8. doi: 10.1016/j.ijgo.2011.06.022.
22. Hallam KT, Olver JS, McGrath C, Norman TR. Comparative cognitive and psychomotor effects of single doses of Valeriana officianalis and triazolam in healthy volunteers. Hum Psychopharmacol. 2003; 18(8):619-25. doi: 10.1002/hup.542.
23. Gutierrez S, Ang-Lee MK, Walker DJ, Zacny JP. Assessing subjective and psychomotor effects of the herbal medication valerian in healthy volunteers. Pharmacol Biochem Behav. 2004; 78(1):57-64. doi: 10.1016/j.pbb.2004.02.011.
24. Behboodi Moghadam Z, Rezaei E, Shirood Gholami R, Kheirkhah M, Haghani H. The effect of Valerian root extract on the severity of pre menstrual syndrome symptoms.
    J Tradit Complement Med. 2016; 6(3):309-15. doi: 10.1016/j.jtcme.2015.09.001.
25. Samaei A, Nobahar M, Hydarinia-Naieni Z, et al. Effect of valerian on cognitive disorders and electroencephalography in hemodialysis patients: a randomized, cross over, double-blind clinical trial. BMC Nephrol 2018;19(1):379. doi: 10.1186/s12882-018-1134-8.
26. Tammadon MR, Nobahar M, Hydarinia-Naieni Z, Ebrahimian A, Ghorbani R, Vafaei AA. The Effects of Valerian on Sleep Quality, Depression, and State Anxiety in Hemodialysis Patients: A Randomized, Double-blind, Crossover Clinical Trial. Oman Med J. 2021; 36(2):e255. doi: 10.5001/omj.2021.56.
27. Hassani S, Alipour A, Darvishi Khezri H, Firouzian A, Emami Zeydi A, Gholipour Baradari A, Ghafari R, Habibi WA, Tahmasebi H, Alipour F, Ebrahim Zadeh P. Can Valeriana officinalis root extract prevent early postoperative cognitive dysfunction after CABG surgery? A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Psychopharmacology (Berl). 2015; 232(5):843-50. doi: 10.1007/s00213-014-3716-x.
28. Mirabi P, Mojab F. The effects of valerian root on hot flashes in menopausal women. Iran J Pharm Res. 2013; 12(1):217-22.
29. Pakseresht S, Boostani H, Sayyah M. Extract of valerian root (Valeriana officinalis L.) vs. placebo in treatment of obsessive-compulsive disorder: a randomized double-blind study. J Complement Integr Med. 2011; 8:/j/jcim.2011.8.issue-1/1553-3840.1465/1553-3840.1465.xml. doi: 10.2202/1553-3840.1465.
30. Das G, Shin HS, Tundis R, Gonçalves S, Tantengco OAG, Campos MG, Acquaviva R, Malfa GA, Romano A, Robles JAH, Clores MQ, Patra JK. Plant Species of Sub-Family Valerianaceae-A Review on Its Effect on the Central Nervous System. Plants (Basel). 2021; 10(5):846. doi: 10.3390/plants10050846.
31. Bos R, Hendriks H, Scheffer JJ, Woerdenbag HJ. Cytotoxic potential of valerian constituents and valerian tinctures. Phytomedicine. 1998; 5(3):219-25. doi: 10.1016/S0944-7113(98)80032-9.
32. Liu X, Duan X, Fan H, Wang H, Jiang X, Fang Y, Tang Q, Xiao J, Li Q. 8-hydroxypinoresinol-4-O-β-D-glucoside from Valeriana officinalis L. Is a Novel Kv1.5 Channel Blocker.
    J Ethnopharmacol. 2021; 276:114168. doi: 10.1016/j.jep.2021.114168
33. Losada, M., Cano, A., Hernandez-Ruiz, J., & Arnao, M. B. Phytomelatonin content in Valeriana officinalis L. and some related phytotherapeutic supplements. International Journal of Plant Based Pharmaceuticals, 2022; 2(2), 176–181. doi.org/10.55484/ijpbp.1079005.