Złocień maruna Tanacetum parthenium (L.) Schulz Bip. to gatunek z rodziny astrowatych Asteraceae, o licznych nazwach synonimicznych polskich – maruna, wrotycz maruna – i łacińskich – Chrysanthemum parthenium L. (Bernh.), Pyrethrum parthenium L. Często używana nazwa Chrysanthemum parthenium, pochodzi od słów greckich: chrysos = złoto, anthemom = obfitujący w kwiaty, parthenium od nazwy Partenonu, ponieważ robotników rannych przy wznoszeniu tej budowli skutecznie leczono zielem maruny (V wiek p.n.e.). Nazwa angielska gatunku feverfew pochodzi od łacińskiego febrifugia = zmniejszający gorączkę. Złocień jest wieloletnią rośliną zielną, pochodzącą z Półwyspu Bałkańskiego, ale rozprzestrzenioną w całej Europie, uprawianą jako roślina ozdobna i lecznicza, często występuje w stanie dzikim. Pokrojem zbliżony do rumianku pospolitego, o typowej dla astrowatych budowie koszyczka. Jest bardzo aromatyczny, omszona łodyga osiąga do 70 cm wysokości. Surowcem farmakognostycznym jest
Tanaceti parthenii herba
czyli ziele złocienia maruny, znane od dawna jako lek przeciw migrenie. Już Dioskurides (I w. n.e.) zalecał tę roślinę w zapobieganiu bólom głowy i dla obniżania gorączki. Stąd się wzięło zwyczajowe określenie surowca średniowieczna aspiryna. Stosowana była także w reumatyzmie, w zaburzeniach menstruacyjnych i w trudnym porodzie. Ale najczęstszym wskazaniem były bóle głowy. W roku 1772 Hill na łamach The Family Herbal zapewniał, że to ziele przyniesie ulgę nawet w najgorszym bólu głowy. Najważniejszą, aktywną farmakologicznie grupą są laktony seskwiterpenowe z głównym składnikiem – partenolidem. Znanych jest ponad 30 związków, zaliczanych do 5 różnych typów chemicznych. Najważniejsze to germakranolidy: ?–metylenobutyrylolakton – partenolid, kostunolid i artemoryna; eudesmanolidy: santamaryna i rejozyna; gwajanolidy: kanina, artekanina, anapartyna, 10-epi-kanina, 8-hydroksyestafina. Flawonoidy rozpuszczalne w wodzie: 7-glukuronidy apigeniny, luteoliny i chryzeoriolu. Rozpuszczalne w tłuszczach: 3,6-dimetyloeter 6-hydroksykemferolu; 3,6,4´-trimetyloeter 6-hydroksy kemferolu – tanetyna; 3,6-dimetyloeter kwercetageniny; 3,6,3´-trimetyloeter kwercetageniny; 3,6,4´-dimetyloeter kwercetageniny. Olejek eteryczny 3-8%, z głównymi składnikami: kamforą i octanem trans-chryzantenylu.
Tradycyjne
stosowanie ziela maruny w bólach głowy oraz jako środka przeciwgorączkowego i przeciwzapalnego znalazło uzasadnienie w wynikach badań. Niektóre prace wykazały, że ziele złocienia maruny posiada inne, cenne właściwości lecznicze i może znaleźć znacznie szersze niż obecnie zastosowanie w terapii.
Przeciwzapalne i przeciwgorączkowe
Te właściwości warunkowane są przez laktony seskwiterpenowe i flawonoidy surowca Tanaceti parthenii herba. W badaniach, prowadzonych głównie metodą in vitro, wyjaśniono, jakie mechanizmy odpowiadają za te właściwości. Stwierdzono podobieństwo efektów leczniczych niesteroidowych środków przeciwzapalnych, szczególnie kwasu acetylosalicylowego i ziela maruny. Wyciąg z ziela Tanacetum parthenium hamował syntezę prostaglandyny PGs w stopniu zbliżonym do aktywności kwasu acetylosalicylowego. W kolejnej pracy wykazano, że wyciąg wodny z Tanacetum parthenium hamował powstawanie metabolitów kwasu arachidonowego w szczurzych leukocytach, na szlaku cyklo-oksygenazy i 5-lipooksgenazy. Związki czynne złocienia maruny okazały się zdolne do uwalniania histaminy ze stymulowanych komórek szczura, w stopniu zależnym od dawki. Wyciągi chloroformowe ze świeżych liści maruny, bogate w laktony seskwitepenowe i prawie wolne od tych związków, ze sproszkowanych suszonych liści, powodowały hamowanie wytwarzania tromboksanu B2 oraz leukotrienu B w stymulowanych leukocytach z krwi otrzewnowej szczura i wielojądrzastych leukocytach ludzkich, zależnie od dawki. Podobne efekty powodował partenolid i epoksyartemoryna oraz wyciąg traktowany cysteiną, neutralizującą aktywność seskwiterpenów. Autorzy w konkluzji pracy stwierdzili, że ziele maruny zawiera mieszaninę aktywnych seskwiterpenowych i nie-seskwiterpenowych laktonów, hamujących syntezę eikozanoidów.
Z kolejnych badań wynika, że to działanie warunkują także inne grupy związków, ponieważ wyciągi otrzymane z surowca, z użyciem rozpuszczalników o odmiennej polarności, blokowały wydzielanie TNF? w zbliżonym stopniu. Potwierdzają to wyniki pracy wskazujące, że wyciąg z ziela maruny, nie zwierający partenolidu, hamował aktywność prozapalnie działających enzymów 5-lipooksygenazy, fosfodiesterazy 3 i fosfodiesterazy 4 oraz uwalnianie PGE2 i TNFα z makrofagów, a także TNFα, IL-2 oraz IL- 4 z ludzkich jednojądrzastych komórek krwi obwodowej.
Działanie przeciwzapalne wykazuje także sam partenolid. Wykazano, że hamuje powstawanie i wydzielanie mediatorów stanu zapalnego ze stymulowanych makrofagów, m.in. ekspresję COX-2 i prozapalnie działających cytokin TNFα i IL-1.
Flawonoidy Tanacetum parthenium – lipofilne etery metylowe 6-hydroksykemferolu i kwercetagetyny – także mają udział w przeciwzapalnym działaniu ziela maruny. Stwierdzono, że dwa 6-hydroksy flawonole – 3,6,4 terimetyloeter 6-hydroksykemferolu i w mniejszym stopniu 3,6,3 trimetyloeter kwercetagetyny – hamowały syntezę tromboksanu B2 i lekotrienu B4, na szlaku oksygenazy i 5-lipooksygenazy.
Antyagregacyjne
Substancje czynne złocienia maruny hamują agregację płytek krwi. Jednym z mechanizmów tej aktywności jest zmniejszenie powstawania proagregacyjnie działającej prostaglandyny – tromboksanu A2. Hamowanie syntezy tromboksanu jest wynikiem inhibicji aktywności fosfolipazy A2, to zapobiega uwalnianiu kwasu arachidonowego z fosfolipidów płytek krwi i jego dalszym przemianom. Partenolid działa także antyagregacyjnie i to w stopniu porównywalnym z wyciągiem z ziela.
Przeciwbakteryjne
Przeciwbakteryjne Olejek eteryczny z ziela T. parthenium hamował wzrost wielu szczepów bakterii, najsilniej Bacillus subtilis i Staphylococcus aureus. Także wyciągi etanolowe z części nadziemnych maruny wykazywały szerokie spektrum aktywności przeciw bakteriom gram-dodatnim, grzybom oraz dermatofitom.
Przeciwnowotworowe
Stwierdzono aktywność przeciwnowotworową partenolidu. Wyniki wielu przeprowadzonych badań, głównie metodami in vitro, wyjaśniło niektóre z molekularnych mechanizmów tej aktywności. Stwierdzono, że partenolid działa na białka, biorące udział w procesach powstawania i progresji nowotworów, a efekty tego są różnorodne. Najlepiej poznanym mechanizmem jest hamowanie aktywności czynnika transkrypcyjnego NF-kB przez kowalencyjną modyfikację białka p65 oraz hamowanie aktywności kompleksu kinaz białkowych – IKK. Główny składnik zespołu laktonów seskwiterpenowych maruny blokuje mechanizmy antyapoptotyczne, jednocześnie zmniejszając oporność komórek nowotworowych na działanie klasycznych leków i radioterapii. Partenolid działa cytotoksycznie lub cytostatycznie, zależnie od rodzaju komórek nowotworowych i stosowanych stężeń leku. Indukcja apoptozy jest wynikiem aktywacji JNK-kinazy białka c-Jun, białka p53 oraz redukcji poziomu wewnątrzkomórkowego glutationu, co powoduje akumulację reaktywnych form tlenu i stres oksydacyjny. Hamowanie aktywności czynników transkrypcyjnych NF-kB i -STAT przez partenolid zmniejsza ryzyko progresji raka oraz angiogenezy w obrębie guza. Szczególnie interesujące są obserwacje wskazujące na selektywną indukcję apoptozy w komórkach nowotworowych, bez wpływu na komórki prawidłowe.
Zdolność indukcji apoptozy, wykazywana przez partenolid w połączeniu z działającymi proapoptotycznie cytokinami, może stać się szansą terapii znacznie bezpieczniejszej, ze względu na niską toksyczność partenolidu. Jest to szczególnie ważne w przypadkach trudnych w leczeniu: raka jelita grubego, raka płuc, czerniaka skóry oraz bardzo agresywnego i zwykle śmiertelnego glejaka mózgu, w którego komórkach partenolid także indukował apoptozę.
Nowe możliwości
Zainteresowanie badaczy Tanacetum parthenium i prowadzone badania pozwalają na poznanie nowych właściwości farmakologicznych ziela maruny, które może będzie stosowane w terapii w znacznie szerszym zakresie i z nowymi wskazaniami.
Zwiększanie wytwarzania płytek krwi przez partenolid i osłabianie ich aktywności przez wpływ na czynnik NF-kB może znaleźć zastosowanie w leczeniu pacjentów z trombocytopenią. Inną możliwością może być detoksykacja w zatruciu kokainą, ze względu na zdolność hamowania negatywnego wpływu tego alkaloidu na neurony dopaminergiczne i poprawę zwrotnego wychwytu katecholoamin.
Ziele maruny może znaleźć zastosowanie także w kosmetyce. Okazało się w badaniach in vivo, że partenolid chroni skórę przed uszkodzeniem przez UV. W badaniach in vitro laktony seskwiterpenowe złocienia, hamując aktywność tyrozynazy, zmniejszały biosyntezę melaniny, a jest to mechanizm działania wielu substancji stosowanych do wybielania skóry.
W leczeniu i w profilaktyce migreny
Migrena jest chorobą dotykającą około 10% populacji. Nie powoduje na ogół groźnych następstw, ale bardzo niekorzystnie wpływa na jakość życia cierpiących na nią osób.
T. parthenium stosowano w leczeniu migreny od czasów starożytnych. Skuteczność tego środka potwierdzili Tomasz Willis w XVII w. oraz wybitni zielarze angielscy Pachey (1707) i Woodville (1794). Żucie surowych liści maruny, jako sposób na bóle głowy, było rozpowszechnione w Anglii w ostatnich kilkudziesięciu latach. Zwróciło to uwagę badaczy i w 2. połowie XX w. wykonano pierwsze badania kliniczne, w których wykazano wyraźne efekty lecznicze złocienia maruny. Mechanizm działania złocienia w migrenie jest złożony i wciąż niecałkowicie wyjaśniony. Właściwości farmakologiczne związków czynnych maruny – hamowanie produkcji prostaglandyn, hamowanie uwalniania serotoniny i histaminy, działanie spazmolityczne na mięśnie gładkie oraz antagonistyczny wpływ na receptory 5-HT2A, wykazane dla wyciągu z maruny i dla partenolidu – dotyczą zaburzeń, które występują w napadach migreny.
Badania kliniczne
po raz pierwszy oceniające skuteczność stosowania liści T. parthenium w profilaktyce migreny, przeprowadził Johnson (1985). Stwierdzono znaczące zmniejszenie częstotliwości ataków migreny i ich nasilenia w grupie leczonej. W latach późniejszych wykonano dalsze prace kliniczne, dotyczące preparatów z maruny (Murphy 1988, DeWeerdt 1996, Palevitch 1997, Pfeffenrat 2002, Diener 2005). Badania były randomizowane, z placebo i podwójnie ślepą próbą, trzy z próbą krzyżową (Murphy, De Weerdt i Palevitch). Wszystkie prace wykazały wyższą skuteczność preparatów z maruny niż placebo, zmniejszając częstotliwość napadów migreny i ich nasilenie. Przeprowadzono dwa badania kliniczne preparatów złożonych: Shrivastava 2006 i Cady 2011.
Połączenie złocienia maruny i kory wierzby zmniejszało liczbę ataków migreny o 57,2% po 6 tygodniach leczenia, o 61,7% po 12 tygodniach, obniżało także ich nasilenie i czas trwania.
Lek zawierający wyciągi ze złocienia i imbiru skutecznie przerywał rozpoczynające się ataki migreny w grupie pacjentów, u których zwiastunem był słabo nasilony ból głowy, po którym występował ból silny i ostry. Preparaty stosowane w badaniach klinicznych były dobrze tolerowane przez pacjentów, efekty niepożądane występowały częściej w grupach przyjmujących placebo niż w grupach leczonych.
Stary lek – nowe możliwości
Tradycja stosowania T. parthenium w leczeniu i w profilaktyce migreny sięga starożytności. Wykonane w XX- -XXI w. badania potwierdziły przydatność ziela maruny w łagodzeniu tej utrudniającej życie pacjentów dolegliwości. Wyniki prowadzonych prac otwierają nowe perspektywy stosowania ziela maruny. Najbardziej obiecujące wydaje się jednak stwierdzenie aktywności laktonów seskwiterpenowych, głównie partenolidu, w wielu mechanizmach hamujących rozwój choroby nowotworowej. Dalszy postęp tych badań może wyjaśnić, czy złocień maruna zajmie nowe miejsce w terapii.
Piśmiennictwo:
Anderson K.N., Bejce B.E. Parthenolide induces apoptosis in glioblastomas without affecting NF-kB. J. Pharmacol. Sci. 2008/106;318-320; Bruneton J. Pharmacognosy, Phytochemistry Medicinal Plants., Lavoisier, Paris 1999 ; Capasso F. The effect of an aqueous extract of Tanacetum parthenium L. on arachidonic acid metabolism by rat peritoneal leucocytes. Pharm. Pharmacol. 38, 71/1986; Chen C.F., Leung A.Y. Gene response of human monocytic cells for the detection of antymigraine activity of feverfew extracts. Can. J. Physiol. Pharmacol. 2007/85;1108-115; Collier H., Butt N.M., Saeed S.A. Extract of feverfew inhibits prostaglandin biosynthesis. Lancet. 1980/2;922-23; ESCOP Monographs. Thieme, Stuttgart 2003 ; Groenewegen W., Heptinstall S. A comparison of the effects of an extract of feverfew and parthenolide, a comonent of feverfew, on human platelet activity in-vitro. J. Pharm. Pharmacol. 1990/42;553- 57; Hayes N.A., Foreman J.C. The activity of compounds extracted from feverfew on histamine release from rat mast cells. J. Pharmacol. 1987/39;466-70; Heptinstall S. Feverfew - ancient remedy for modern times? The Royal Society of Medicine 1988/81;373-74; Hwang D., Fisher N.H., Jang B.C., Lee W. Inhibition of the expression of inucible cyclooxygenase and proinflamatory cytokines by sesquiterppene lactones in macrophages correlates with the inhibition of MAP kinases. Biochem. Biophys Res. Commun 1996/226;810-18; Jambor J. Rośliny lecznicze - od aloesu do żeń-szenia. Wyd. Farmapress, Wwa 2006; Johnson E.S., Kadam N.P., Hylands D.M. Efficacy of feverfew as prophylactic treatment of migraine. British Medical J. 1985/291;569-73; Kalodera Z., Petrak T. The antimicrobial activity of Tanacetum parthenium extract. Pharmazie 1996/51;12; Kalodera Z., Pepeljnjak S. Chemical composition and antimicrobial activity of Tanacetum parthenium essential oil. Pharmazie 1997/52;11; Kilioran C.F., Crawford G.H., Pedvis-Leftick A. Two cases of compositae dermatitis exacerbated by moisturizer containg feverfew. Dermatitis 2007/18, 4;225-29; Kohlmünzer S. Farmakognozja. PZWL, Wwa 1998; Koprowska K., Czyż M. Molekularne mechanizmy działania partenolidu - stary lek z nową twarzą. Postępy Hig. Med. Dośw. 2010/64;100-114; Martin K., Sur R., Tierney N., Shapiro S., Southall M. Parthenolide- depleted Feverfew (Tanacetum parthenium) protects skin from UV irradiation and external aggression. Arch. Dermatol. Res. 2008/300(2);69-80; Mathema V.B., Koh Y.S., Thakun B.C., Sillanpaa M. Parthenolide, a sesquiterpene lactone, expresses multiple anti-cancer and anti-inflamatory activites. Inflamation 2012/35(2);560-65; Ohguchi K., Into M., Iinuma M., Itoh T., Akao Y. Effects of sesquiterpene lactones on melanogenesis in mouse B16 melanoma cells. Biol. Pharm. Bull. 2009/32(2);308-10; Pajak B. Antiapoptic proteins as targets for bioactive compounds. Pol. J. et. 2007/10(2);127-30; Pareek A., Suchar M., Banzai V. Feverfew (Tanacetum parthenium L.) A systematic review. Pharmacognosy Review. 2011/5(9);101-103; Parada-Turska J., Paduch R., Majdan M., Kandefer-Szerszeń M., Rzeski W. Antiproliferative activity of parthenolide against three human cancer cell lines and human umbilical tein endothelial cells. Pharmacological Reports. 2007/233-37; Pattrick M., Heptinstall S., Doherty M. Feverfew in rheumaroid arthritis: a double blind, placebo controlled study. Annals of the Rheumatic Diseases. 1989/48;547-49; Paulsen E., Christensen L.P., Frette X.C., Andersen K.E. Patch test reactivity to feverfew-containing creams in fever-allergic patients. Contact Dermatitis. 2010/63(3);146- 50; Pfaffenrath V., Diener H.C., Fischer M., Friede M., Henneice von Zepelin H.H. The efficacy and safety on Tanacetun parthenium (feverfew) in migraine prophylaxis - a double-blind, multicentre, randomized placebo-controlled doseresponse study. Cephalgia 2002/ 22(7);523-32; Polatogiu K., Demirci F., Demirci B., Baser K.H. Antibacterial activity and the variation of Tanacetum parthenium (L.) Schultz bip.essential oils from Turkey. J. Oleo Sci. 2010/:59(04);177-84; Prusiński A., Durko A., Niczyporuk-Turek A. Zastosowanie złocienia maruny w profilaktycznycm leczeniu migreny. Neur. Neurochir. Pol. 1999/suplement 5, s. 8984; Rotblatt M. Cranberry, feverfew, chorse chestnut, and kava. wjm 1999/171;195-97; Sahler J., Bernardt J.J., Spinelli St., Phips R.P. The feverfew plant-derived compound, parthenolide enhances platelet production and attenuates platelet activation through NF-kB inhibition. Thomb. Res 2011/127(5);426-34; Scharz D., Bloom D., Castro R., Pagan O., Jimenez-Rivera C.A. Parthenolide blocs cocaine´s effect on spontaneous firing activity of dopaminergic neurons in the ventral tegmental area. Current Neuropharmacology 2011/17-20; Shrivastava R., Pechadre J.C., John G.W. Tanacetum parthenium and Salix alba (Mig-RL) combination in migraine prophylaxis: a prospective, open label study. Clin. Drug Invest. 2006/26(5);287-96; Sumner H., Salan U., Knight D., Hoult S. Inibition of 5-lipoxgenazy and cyklooxygenazy in leukocytes by feverfew. Biochemical Pharmacology 1992/13- 2320; Sur R., Martin K., Lyte P., Southall M. Anti- inflamatory activity of parthenolide-depleted feverfew (Tanacetum parthenium). Immunopharmacology 2009/17(1);42-49; Williams Ch., Harborne J.B., Geiger H., Robin J., Hoult S. The flavonoids of Tanacetum parthenium and T. vulgare and their anti-inflamatory properties. Phytochemistry 1999/51, 417; Woolhouse M. Migraine and tension headache. Australian Family Physician. 2005/34(8);647-49.
