Występuje w lasach mieszanych Ameryki Płn. Na wiele wieków przed odkryciem Nowego Świata przez Kolumba, Indianie stosowali pluskwicę w leczeniu licznych chorób. Później z jej właściwości leczniczych korzystali także biali osadnicy. Najstarszy opis gatunku, wykonany przez R. Morrisona w roku 1680, zawiera pierwszą nazwę łacińską Christophoriana canadensis, od której pochodzi swojskie, lecz rzadko obecnie używane określenie ziele Krzysztofa. W pierwszym amerykańskim ogrodzie botanicznym zasadzono pluskwicę w roku 1729, już w roku 1830 została wpisana do Farmakopei Amerykańskiej. Później trafiła do Europy.
Pierwszym preparatem z surowca, wprowadzonym do lecznictwa w Niemczech, w roku 1956, był Remifemin, zawierający wyciąg izo-propanolowy z korzeni i kłączy pluskwicy groniastej. Ziele Krzysztofa jest więc stosowane w medycynie od 60 lat.
Wyciągi z pluskwicy zaleca się w dolegliwościach towarzyszących przekwitaniu. 80% kobiet cierpi z powodu niedoboru estrogenów, powodowanego przez naturalny proces starzenia, operacje, chemioterapię lub naświetlania.
Uderzenia gorąca, poty, zaburzenia snu, nerwowość, zmiany nastroju i zwiększona pobudliwość obniżają jakość życia na co dzień i utrudniają normalne funkcjonowanie. Skutecznym sposobem łagodzenia tych dolegliwości jest podawanie estrogenów i progestagenu lub leków działających podobnie.
Dla wielu pacjentek ten sposób terapii nie jest jednak zalecany, z różnych powodów. W takich przypadkach preparaty z kłączy pluskwicy mogą zastąpić hormonalną terapię zastępczą.
Naukowo zweryfikowany
Wykonano wiele badań właściwości, skuteczności i bezpieczeństwa wyciągów z surowca. Te badania i długi okres stosowania pozwoliły na uznanie przez EMA preparatów z kłączy pluskwicy groniastej za leki o udowodnionym działaniu. W lecznictwie stosowane są trzy rodzaje wyciągów suchych, przygotowywanych przy użyciu 58% etanolu, etanolu 60% i 40% izo-propanolu. Otrzymuje się je z kłączy i korzeni pluskwicy groniastej, zbieranych jesienią, suszonych w warunkach naturalnych.
Cimicifuga racemosa (L.) Nutt
syn. Actea racemosa to łacińska nazwa gatunku, należącego do rodziny jaskrowatych Ranunculaceae. Rośliny tego gatunku to byliny o prosto wzniesionej łodydze, wysokości do 1,5 m, dużych, podwójnie pierzastozłożonych liściach, białych 3-8 płatkowych kwiatach, zebranych w grona o długości do 90 cm. Sadzone w ogrodach całego świata, ze względu na piękny wygląd. Unikają ich owady, szczególnie pluskwiaki, stąd nazwa..
Właściwości lecznicze
warunkuje zespół związków czynnych o złożonym składzie: triterpeny typu 9-19 cykloartanu, mieszanina ponad 30 związków, głównie akteina, 27-deoksy-akteina, pochodne acetyloakteolu i pochodne cimigenolu; cimicifugozyd i cimifugozyd M oraz wolne aglikony-acetyloakteol i cimigenol; alkalody-cytyzyna i metylocytyzyna; -izoflawony: biochanina A, formononetyna; kwasy fenolowe: izoferulowy, ferulowy, kawowy i ich estry, także kwasy salicylowy, cimifugowy A, B i F; garbniki.
Obecność formononetyny, wymienianej przez niektórych autorów jako istotny składnik zespołu, jest wątpliwa. W badaniach surowca, pochodzącego z 30 różnych stanowisk we wschodnich stanach Ameryki Płn., nie znaleziono jej śladów i śladów ononiny-glukozydu formononetyny.
Mechanizm działania
związków czynnych pluskwicy nie jest w pełni wyjaśniony. Badania in vitro, in vivo i obserwacje kliniczne wykazały, że wpływ tych związków jest wielokierunkowy i – w odróżnieniu od estrogenów – stymuluje wydzielanie hormonów: folitropiny FSH, luteinizującego hormonu LH i uwalnianie prolaktyny. Wyciągi z kłączy pluskwicy powodują selektywną supresję sekrecji hormonu luteinizującego LH, bez wpływu na folitropinę. Wpływają też na ekspresję receptorów estrogenowych w CUN i w kościach. U pacjentek przyjmujących przez trzy miesiące izo-propanolowy wyciąg z kłączy pluskwicy zwiększało się wysycenie receptorów µ-opioidowych w rejonach mózgu, odpowiedzialnych za funkcje poznawcze i emocjonalne, a zmniejszało w rejonach uważnych za wrażliwe na wpływ estrogenów.
60 lat stosowania
pluskwicy groniastej w lecznictwie to czas intensywnych badań, prowadzonych in vitro, in vivo oraz prac klinicznych. Początkowo uważano, że związki pluskwicy łagodzą dolegliwości pomenopauzalne, działając podobnie jak estrogeny. Później stwierdzono, że nie powodują (u zwierząt doświadczalnych) typowych dla aktywności estrogennej wzrostu proliferacji endometrium, wagi macicy i zmian poziomu hormonów. Co niezwykle ważne: nie powodują wzrostu nowotworów.
Wpływ na komórki nowotworowe
Wiele badań dotyczyło tej właściwości, warunkującej bezpieczeństwo terapii. Wykazano, że wyciągi z surowca nie pobudzały proliferacji komórek nowotworu piersi i endometrium, stosowane w większych stężeniach nawet ją hamowały. Te obserwacje potwierdzono w licznych pracach z lat 2016-17.
Wyciągi z kłączy pluskwicy hamowały proliferację komórek nowotworowych różnych rodzajów raka.
Także komórek nowotworu endometrium. W jednym z badań wyciąg z pluskwicy (w odróżnieniu od β-estradiolu) zmniejszał, w stopniu zależnym od dawki, stymulowaną proliferację tych komórek i indukował apoptozę. Pojedyncze związki izolowane z kłączy pluskwicy także działały na komórki nowotworowe. Cimigenol hamował wzrost i indukował apoptozę w stopniu zależnym od dawki w komórkach ludzkiego nowotworu jelita grubego. Akteina i deoksy- akteina, izolowane z C. foetida, występujące także w kłączach pluskwicy groniastej, zmniejszały proliferację komórek wielu rodzajów raka, a w badaniach in vivo rozrost guzów przez hamowanie angiogenezy. Kolejne badania wykazały, że akteina nie tylko hamuje proliferację komórek raka sutka, ale chroni komórki wątroby przed uszkodzeniem przez dwuetylonitrozoaminę. Działanie ochronne dotyczy także komórek innych tkanek. Związki czynne pluskwicy groniastej, wpływając na metabolizm, hamowały powstawanie wolnych rodników i chroniły mitochondria przed uszkodzeniami, zapobiegając śmierci komórek.
Pluskwica i metabolizm
Niedobór estrogenów powoduje zaburzenia metabolizmu, prowadzące do rozwoju miażdżycy i chorób układu sercowo-naczyniowego. W badaniach z udziałem samic szczurów (z usuniętymi jajnikami) wyciąg z kłączy pluskwicy, podobnie jak estrogeny, normalizując gospodarkę lipidową, zmniejszał wagę ciała, ilość tkanki tłuszczowej, poziom triglicerydów, akumulację tłuszczu w wątrobie, hypertrofię adypocytów. Zwiększał lipolizę w tkance tłuszczowej. W kolejnych pracach stwierdzono, że długoterminowe leczenie izo-propanolowym wyciągiem z kłączy pluskwicy zapobiegało metabolicznym zaburzeniom u szczurów bez jajników. Tylko w jednej pracy, porównującej wpływ estradiolu i preparatu zawierającego wyciąg izo-propanolowy na zaburzenia metabolizmu lipidów w wątrobie kastrowanych samic szczurów, otrzymano odmienne wyniki. Poziom triglicerydów i ilość kropelek tłuszczu w hepatocytach wątroby, znacznie zwiększone po kastracji, były normalizowane przez estradiol, natomiast Remifemin zaostrzał te zmiany. Kolejne prace nie potwierdziły tych wyników, wykazując normalizujący wpływ związków pluskwicy na metabolizm lipidów. W jednym z badań in vitro stwierdzono, że akteina hamuje syntezę cholesterolu w wątrobie i działa synergistycznie z simvastatyną.
Związki czynne pluskwicy wpływają także na przemianę glukozy. W badaniach in vitro aktywowały kinazę proteinową AM w stopniu podobnym do metforminy, u myszy z cukrzycą zmniejszały przyrost wagi i poziom glukozy. W teście tolerancji glukozy, w odróżnieniu od metforminy, wyciąg z pluskwicy nie zmniejszał poziomu glukozy, ale zwalniał jej eliminację.
Pluskwica i kości
Częstym problemem kobiet po menopauzie jest rozwój osteoporozy. Wyniki badań wskazują na znaczenie preparatów z kłączy pluskwicy w leczeniu tej choroby. Wyciąg izo-propanolowy z kłączy pluskwicy, w stopniu zbliżonym do estradiolu, u szczurów z usuniętymi jajnikami hamował zmniejszanie gęstości kości i powstawanie zmian jej struktury. W kolejnych pracach wykazano, że preparaty z pluskwicy, w stopniu zbliżonym do aktywności estradiolu, hamowały wydzielanie LH i zwiększały ekspresję substancji produkowanych przez osteoblasty: osteokalcyny, kolagenu 1ɑ 1 i IGF-1. U kastrowanych samic myszy z 50% utratą masy kostnej, wyciąg z pluskwicy zapobiegał zmniejszaniu gęstości kości słabiej niż estradiol. słabiej niż estradiol zapobiegał zmniejszaniu gęstości kości.
Wydzielanie śliny
Brak estrogenów powoduje nieprzyjemną suchość w ustach, dokuczającą kobietom po menopauzie. W badaniach na szczurach wyciąg izo-propanolowy z kłączy pluskwicy, podobnie jak estradiol, zmniejszał uszkodzenia struktury komórek podjęzykowych gruczołów ślinowych. Kastracja u zwierząt powodowała zwiększenie przyjmowania wody i zmniejszenie przepływu krwi w gruczołach ślinowych. Upośledzenie funkcji gruczołów łączyło się ze zmniejszeniem ekspresji receptorów muskarynowych M1 i M 3 oraz zwiększeniem ekspresji receptorów aquaporyny 5. Okazało się, że wyciąg z pluskwicy chronił przed zmianami ekspresji tylko receptory M1, natomiast estradiol wszystkie trzy.
Toksyczność kłączy pluskwicy
W badaniach in vivo stwierdzono co prawda ryzyko działania hepatotoksycznego, ale u zwierząt stosowano dawki znacznie przekraczające dawki lecznicze stosowane u ludzi.
BADANIA KLINICZNE
Ocena skuteczności
Prowadzone prace miały głównie na celu ocenę efektów leczenia w łagodzeniu dolegliwości związanych z menopauzą. Wiele prac udowodniło skuteczność pluskwicy – w porównaniu z placebo i leczeniem innymi lekami. W badaniach z udziałem 84 kobiet po menopauzie, prowadzonych w Teheranie (2011-12) suchy wyciąg z kłączy pluskwicy, stosowany w dawce 6,5mg/d przez 4 do 8 tygodni, zmniejszał nasilenie dolegliwości wazomotorycznych i psychicznych. Wyniki leczenia nie zawsze były istotne statystycznie, ale wyraźnie poprawiały jakość życia pacjentek. Potwierdziła to metaanaliza 9 prac, opublikowana w roku 2013, wykazując skuteczność leków z kłączy pluskwicy w łagodzeniu objawów menopauzy. Kolejna metaanaliza 47 badań, w których wzięło udział 8.326 kobiet z naturalną menopauzą, pozwoliła na stwierdzenie większej efektywności preparatów z kłączy pluskwicy niż placebo, ale lepsze wyniki dawało przezskórne stosowanie estradiolu z progesteronem.
Porównanie działania preparatu z pluskwicy u pacjentek leczonych z powodu endometriozy GnRH-a (gonadoliberyną) powodującą objawy menopauzy, z syntetycznym steroidowym lekiem Tibolonem, wykazało podobną skuteczność obu leków, ale preparat z pluskwicy okazał się bezpieczniejszy.
Remifemin w badaniach z udziałem 85 pacjentek leczonych hormonalnie (LHRH-a) z powodu raka piersi, skutecznie i bezpiecznie łagodził dolegliwości po-menopauzalne, powodowane przez tę terapię. Wyniki okazały się zgodne z efektami wykonanej wcześniej w Wenezueli pracą, w której u 136 młodych kobiet leczonych Tamoxifenem, z powodu raka piersi, stosowanie 40 mg/d wyciągu z kłączy pluskwicy, łącznie z terapią zasadniczą przez 12 miesięcy, istotnie zmniejszyło liczbę uderzeń gorąca, bez wpływu na chorobę nowotworową.
Pluskwica i inne zioła
Porównywano skuteczność pluskwicy i innych surowców roślinnych w łagodzeniu objawów przekwitania oraz oceniano możliwości i ewentualne korzyści stosowania preparatów złożonych. Preparat zawierający wyciągi z pluskwicy i dziurawca, stosowany przez 12 tygodni w grupie 89 pacjentek, znacząco zmniejszył uderzenia gorąca i zwiększył poziom HDL. W metaanalizie opublikowanej w roku 2019 ustalono, że stosowanie wyciągu z pluskwicy pojedynczo oraz w połączeniu z wyciągiem z dziurawca u pacjentek z rakiem piersi daje dobre efekty terapeutyczne i jest bezpieczniejsze niż hormonalna terapia zastępcza. Obserwowano dłuższy okres przeżycia chorych przyjmujących te preparaty. Jest to zgodne z obserwacjami epidemiologicznymi, trwającymi ponad 4,5 roku oraz potwierdza hamowanie proliferacji komórek raka sutka i zmniejszanie ich inwazyjności, obserwowane w badaniach eksperymentalnych.
Porównanie skuteczności oleju z wiesiołka i wyciągu z pluskwicy wykazało zbliżone efekty działania obu preparatów, podobnie zmniejszających natężenie uderzeń gorąca, ale izo-propanolowy wyciąg z kłączy pluskwicy groniastej działał lepiej, zmniejszając także częstotliwość ataków.
Zaburzenia snu
Częstym problemem po menopauzie są zaburzenia nastroju, stany lękowe i kłopoty ze snem. Pluskwica u kobiet z uczuciem lęku działała anksjolitycznie, w porównaniu do grupy placebo, ale nie w stopniu istotnym statystycznie. Znacznie lepszy efekt dało stosowanie preparatu w przypadkach trudności ze snem. W grupie 76 kobiet 6-miesięczna terapia pluskwicą wyraźnie ułatwiała zasypianie i poprawiała jakość snu – w porównaniu z placebo.
Normalizacja ciśnienia
Kobiety po menopauzie to grupa wysokiego ryzyka wystąpienia nadciśnienia, choroby niedokrwiennej serca i udaru. W badaniach 48 kobiet z nadciśnieniem, opublikowanych w roku 2018, wyciąg z pluskwicy groniastej, stosowany łącznie z leczeniem przeciwciśnieniowym, zwiększał efekty terapii, w większym stopniu normalizując ciśnienie.
Osteoporoza
Obserwowane w badaniach na zwierzętach hamowanie utraty masy kostnej przez wyciągi z kłączy pluskwicy potwierdzono w badaniach klinicznych. W czterech pracach stwierdzono pozytywny wpływ preparatu na metabolizm kości i ich gęstość. Wskazuje to na możliwość stosowania preparatów z pluskwicy w profilaktyce i leczeniu osteoporozy, co pozwoli zmniejszyć dawki stosowanych w tym celu estrogenów.
Bezpieczeństwo stosowania
W większości prac klinicznych nie obserwowano poważnych działań ubocznych, także toksycznego wpływu na wątrobę. Znane są tylko dwa przypadki pacjentek stosujących preparaty z pluskwicy, u których po wykonaniu biopsji stwierdzono uszkodzenie komórek wątroby, identyczne z nekrozą powodowaną przez autoimmunologiczne zapalenie wątroby. Nie jest pewne, czy przyczyną tych zmian było przyjmowanie wyciągu izo-propanolowego z pluskwicy, czy także inne czynniki. Wskazuje to jednak na ostrożność w stosowaniu preparatów z pluskwicy przez pacjentki chorujące na wątrobę.
Teraz i w przyszłości
Liczne prace, prowadzone przez 60 lat, nie wyjaśniły wszystkich właściwości leczniczych kłączy pluskwicy groniastej i możliwości jej stosowania. Konieczne jest pełne poznanie mechanizmu działania związków czynnych surowca, możliwości rozszerzenia wskazań (np. profilaktyka wznowy raka sutka, zapobieganie osteoporozie i poprawa zdolności poznawczych). Dotychczas uzyskane wyniki wykazały, że pluskwica jest lekiem skutecznym i bezpiecznym w łagodzeniu dolegliwości po-menopauzalnych, a w przyszłości może zyskać nowe zastosowania, zapobiegając chorobom towarzyszącym przekwitaniu.
Piśmiennictwo: Beuscher N., Salzgitter K. Cimicifuga racemosa L.-pluskwica groniasta; Chen J., Gao H., Cong J., Pu D., Jiang G. Efficacy and safety of remifemin on peri-menopausal symptoms induced by post-operative GNRH-a therapy for endometriosis: a randomized study versus tibolone. Med. Sci. Monit. 20/2014, 1950-7; Chung D.J., Kim H.Y., Park K.H., Jeong K.A., Lee Y.I., Lee B.S., Bai S.W., Kim C.M., Cho S.H., Park J.H. Black cohosh and St. John”s wort (Gyno-Plus) for climacteric symptoms. Yonsei Med. J. 48(2)/2007, 289-94; Cui G., Leng H., Wang K., Zhu S., Qin L., Bai W. Effects of remifemin treatment on bone integrity and remodeling in rats with ovariectomy-induced osteoporosis. PLoS One. 8 (12)/2013; Da Y.M., Niu K.Y., Liu S., Wang W.J., Bai W.P. Does Cimicifuga racemosa have the effects like estrogen on the sublingual gland in ovariectomized rats? Biol. Res. 50(10/2017, 11; European Medicines Agency. Assesment report on Cimicifuga racemosa (L.) Nut. Rhizoma 2018; Dai X., Liu J., Nin Y., Qiu M.H., Zhang J. A novel cycloartane triterpenoid from Cimicifuga induces apoptotic and autophagic cel death in human colon cancer HT-29 cells. Oncol. Rep. 37(4)/2017, 2079-86; Einbond L.S., Soffritti M., Esposti D.D., Wu H.A., Balick M., Ma H., Redenti S., Roter A. A transcriptomic analysis of black cohosh: Actein alters cholesterol biosynthesis pathway and sinegizes with simvastatin. Food Chem. Toxicol. 120/2018, 356-66; Gorach N.V. Effects of Cimicifuga racemosa on the hemodynamics parameters and quality of life in perimenpausal women with arerial hypertension. Wiad. Lek. 71(5)/2018, 1010-14; Jiang K., Jin Y., Feng S., Hou X., Zheng J., Li L. Black cohosh improves objective sleep in postmenopausal women with sleep disturbance. Climacteric. 12(4)/2015; Henneicke-von Zepelin H.H. 60 years of Cimicifuga racemosa produkts. Wien. Med. Wochenschr. 167/2017, 147-59; Jin B., Wang W., Bai W., Zhang J., Qin L. The effects of estradiol valerate and remifemin on liver lipid metabolism. 119(6)/2017, 610-19; Kennely E.J., Bagget S., Ososki A., Mori S., Duke J., Coleton M., Kronenberg F. Analysis of thirteen populations of Black Cohosh for fomononetin. Phytomedicine 9/2002; 461-67; Liu S., Niu K., Da Y., Zhang Y., Wang K., Bai W., Jia J. Effects of standarized isopropanolic black cohosh and estrogen on salivary function in ovariectomized rats. Biomed. Pharmacother. 97/2018, 1438-44; Matławska I. Farmakognozja. AM Poznań 2005; Mehrpooya M., Rabiee S., Fallahian A.M., Moradi A., Ataei S., Javad M.T. A comparative study on the effect of „black cohosh” and evening primrose oil” on menopausal hot flashes. J. Educ. Promot. 7(36)/2018; Mohammad-Alizadeh-Charandabi S., Nahaee J., Bayatipayan S. Efficacy of black ,cohosh (Cimicifuga racemosa L.) in treating early symptoms of menopause: a randomized clinical trial. Chin. Med. 8(1)/2013, 20; Moser C., Vickers S.P., Brammer R., Cheetham S.C., Drewe J. Antidiabetic effects of the Cimicifuga racemosa extract Ze 450 in vitro and in vivo in ob./ob. mice. Phytomedicine 21(11)/2014, 1382-89; Park S.Y., Kim H.J., Lee S.R., Choi Y.H., Jenong K., Chung H. Black cohosh inhibits 17-beta-estradiol-induced cel proliferation of endometrial adenocarcinoma cells.Gynecol. Endocrinol. 32(10)/2016, 840-43; Rabenau M., Unger M., Drewe J., Culmsee C. Metabolic switch induced by Cimicifuga racemosa extract prevents mitochondrial damage and oxidative cel death. Phytomedicine 52/2019, 107-16; Ruan X., Muecjk A.Q., Beer A.M., Naser B., Pickartz S. Benefit -risk profile of black cohosh (isopropanolic Cimicifuga racemosa extract) with and without St. John’s wort in breast cancer patients. Climacteric. 10/2019, 1-9; Sarri G., Pedder H., Dias S., Guo Y., Lumsden MA. Vasomotor symptoms resulting from natural menopause: a systematic review and network meta-analysis of treatment effects from the National Institute for Health and Care Exellence guideline on menopause. BJOG 124(10)/2017, 1514-23; Schultz V., Hänsel R., Tyler V. Rational phytotherapy. Springer/-Verlag, Berlin/2001; [Red.] Strzelecka H., Kowalski J. Encyklopedia zielarstwa i ziołolecznictwa. PWN, Wwa 2000; Sun Y., Yu Q., Shen Q., Bai W., Kang J. Black cohosh ameliorates metabolic disoders in female ovariectomized rats. Rejuvenation Res. 19(3)/2016, 204-14; Wang C., Huang Q., Yu Y., Chen D.B.,Yang H.J., Yu X.E. Effect of Cimicifuga racemosa on menopausal syndrome caused by LHRH-a in breast cancer. J. Ethnopharmac. 2019; Wu D., Yao Q., Chen Y., Hu X., Qing C., Qiu M. The in vitro and in vivo antitumor activites of tetracyclic triterpenoids compounds actein and 26-deoxyactein isolated from rhizome of Cimicifuga foetida L. Molecules. 21(8)/2016, 34-45; Xi R., Wang L.J. Actein ameliorates hepatobiliary cancer throght stemness and p53 signaling regulation. Biomed. Pharmacother. 88/2017, 242-51.
