Na poziomie komórkowym wyróżniamy trzy podstawowe mechanizmy insulinooporności: przedreceptorowy, receptorowy oraz postreceptorowy [1,3]. Przyczyną oporności przedreceptorowej może być nasilona degradacja cząsteczek insuliny, obecność we krwi przeciwciał przeciw insulinie, nieprawidłowa budowa cząsteczek insuliny lub wysoki poziom jej antagonistów we krwi (m.in. kortyzolu, glukagonu, androgenów, hormonu wzrostu czy hormonów tarczycy) [2]. Receptorowy mechanizm insulinooporności związany jest głównie z redukcją liczby receptorów insulinowych, najczęściej w wyniku ich internalizacji. Możliwe są także zmiany strukturalne w obrębie receptorów, skutkujące ich zmniejszonym powinowactwem do cząsteczek insuliny. Natomiast insulinooporność postreceptorowa związana jest bezpośrednio z zaburzeniami przekazywania sygnału wewnątrzkomórkowego (m.in. w rezultacie upośledzenia pracy transporterów glukozy) lub z nasilonymi procesami lipolizy, generującymi znaczne ilości wolnych kwasów tłuszczowych, których wzmożona oksydacja skutkuje zahamowaniem glikolizy. Warto podkreślić, że stan insulinooporności może przebiegać objawowo lub istnieć w organizmie w sposób utajony [1]. Objawy są związane z występowaniem nietolerancji glukozy oraz rozwojem cukrzycy typu 2, ale też niejednokrotnie manifestują się poprzez inne zaburzenia metaboliczne, m.in. hipertriglicydemię, hipercholesterolemię, otyłość typu androidalnego, nadciśnienie tętnicze lub podwyższony poziom kwasu moczowego we krwi [1-4,6]. Insulinooporność powoduje powstanie w wielu tkankach organizmu stanów zapalnych o niewielkim nasileniu (tzw. low-grade inflammation), prowadzących do częściowego upośledzenia ich prawidłowego funkcjonowania. W rezultacie dochodzi m.in. do zaburzeńadipogenezy, aktywacji szlaków prozapalnych układu immunologicznego, rozwoju niealkoholowego stłuszczenia wątroby, a także zaburzeń homeostazy naczyniowej wskutek upośledzenia działania insuliny w obrębie śródbłonka naczyń [4,6].
Obok odpowiedniej diety, regularnej aktywności fizycznej oraz prozdrowotnego stylu życia ważną rolę w profilaktyce i leczeniu insulinooporności pełnią roślinne surowce lecznicze oraz zawarte w nich cenne metabolity wtórne. Do surowców roślinnych o udowodnionej aktywności w stanach insulinooporności zaliczamy m.in. cebulę czosnku Alii sativi bulbus, liść pokrzywy zwyczajnej Urticae folium oraz liść morwy białej Mori albae folium.
Czosnek zwyczajny Allium sativum
Liczne badania potwierdzają aktywność przeciwcukrzycową fitoskładników zawartych w czosnku. Dotyczy to zarówno odmian jasnych, jak i czosnku czarnego [14]. Do najważniejszych metabolitów wtórnych, zidentyfikowanych w surowcu, zaliczamy pochodne siarkowe (m.in. allicynę, di- i trisiarczek allilu, metylotiosulfonian allilowy) oraz flawonoidy. W licznych eksperymentach, prowadzonych w zwierzęcych modelach indukowanej cukrzycy, udowodniono, że związki aktywne obecne w wyciągach z czosnku, skutecznie obniżają poziom glukozy w surowicy krwi badanych zwierząt, poprawiają tolerancję glukozy, nasilają wydzielanie insuliny przez komórki β trzustki oraz zwiększają wrażliwość tkanek na insulinę [e.g. 8-13,15-17, 28]. Wiadomo również, że
alliina (aminokwas siarkowy obecny w cebulach czosnku) ma aktywność przeciwcukrzycową porównywalną z glibenklamidem (syntetycznym lekiem przeciwcukrzycowym)! [16].
Jednocześnie udowodniono, że allicyna ma właściwości ochronne wobec insuliny, zapobiegając jej degradacji [9]. Badania kliniczne z udziałem pacjentów z niealkoholowym stłuszczeniem wątroby wykazały, że włączenie czosnku do diety skutkuje obniżeniem glikemii na czczo, redukcją tkanki tłuszczowej oraz wzrostem stężenia dysmutazy ponadtlenkowej w surowicy krwi (enzymu o silnym działaniu przeciwutleniającym) [18,28]. Metaanaliza badań klinicznych z udziałem diabetyków potwierdziła zarówno istotną redukcję stężenia glukozy na czczo, jak i zmniejszenie poziomu glikozylowanej hemoglobiny HbA1c u pacjentów, którzy stosowali czosnek [19]. Działanie przeciwzapalne i antyoksydacyjne związków flawonoidowych oraz allicyny pełni ważną rolę w redukcji stanu zapalnego tkanek organizmu, powstającego w rezultacie rozwoju insulinooporności. Polifenole oraz pochodne siarkowe wykazują ogromny potencjał przeciwutleniający, istotnie zmniejszając ilość wolnych rodników i stres oksydacyjny [28]. Ponieważ insulinooporność może manifestować się poprzez dysfunkcje i zaburzenia metaboliczne w różnych tkankach i narządach, warto pamiętać, że czosnek wykazuje szereg aktywności redukujących te objawy. Ma działanie hipolipidemiczne i przeciwmiażdżycowe, co ma szczególne znaczenie u osób z hipercholesterolemią, hipertriglicydemią oraz schorzeniami układu sercowo-naczyniowego. W badaniach in vitro wykazano, że allicyna ma właściwości ochronne przeciw uszkodzeniom aorty, wywołanym wysokim poziomem glukozy oraz niedotlenieniem komórek śródbłonka [26]. Według badaczy, za obserwowane efekty odpowiedzialne jest działanie przeciwutleniające związku, a mechanizm może obejmować hamowanie szlaku kinazy białkowej i regulację czynnika-1α (HIF-1α) [26]. Eksperymenty in vivo na zwierzętach z cukrzycą potwierdziły kardioprotekcyjną aktywność allicyny przeciwko cukrzycowemu uszkodzeniu mięśnia sercowego [27]. Udowodniono, że czosnek obniża również parametry niealkoholowego stłuszczenia wątroby, wykazując znaczny potencjał antyoksydacyjny [e.g. 18-21,28].
Pokrzywa zwyczajna Urtica dioica
Do ważnych surowców o działaniu przeciwcukrzycowym zaliczamy liść pokrzywy zwyczajnej Uritace folium. Jest to surowiec leczniczy o wielokierunkowym działaniu, za które odpowiedzialne są związki aktywne o zróżnicowanej budowie chemicznej.
Do najważniejszych należą flawonoidy (rutyna, kwercetyna, izoramnetyna, kemferol), związki mineralne (sole magnezu, wapnia, żelaza, związki krzemu i inne), chlorofil, ksantofil, karoten, taniny, witaminy B2, C, K, garbniki, kwasy organiczne (w tym kwas mrówkowy) oraz związki lotne (m.in. 2-metyloheptanon) i lektyny [22–24]. Szeroko zakrojone badania naukowe udowodniły skuteczność liścia pokrzywy w przeciwdziałaniu i leczeniu syndromu metabolicznego. Udowodniono, że związki aktywne surowca powodują nasilenie wydzielania insuliny oraz proliferacji komórek β trzustki, obniżają poziom cholesterolu oraz hamują aktywność reduktazy HMGCoA, a dzięki aktywności przeciwutleniającej łagodzą peroksydację lipidów [24]. Wyciągi wodne z pokrzywy hamują aktywność α-amylazy oraz α-glukozydazy [38–40], co może istotnie obniżać wchłanianie węglowodanów z przewodu pokarmowego. Eksperymenty prowadzone in vivo na szczurach z indukowaną cukrzycą potwierdziły, że zarówno ekstrakty wodne jak i wodno-alkoholowe z surowca wykazywały efekt hipoglikemiczny, powodując obniżenie poziomu glukozy we krwi (zarówno w podaniu doustnym, jak i dootrzewnowym). Wyciąg wodny obniżał także poziom glukozy w moczu. Natomiast ekstrakt etanolowy z surowca prawdopodobnie wpływał na ekspresję genów transportera glukozy GluT2 w hepatocytach (badania na myszach) [24, 29–30]. Również badania kliniczne z udziałem pacjentów chorujących na cukrzycę typu 2, u których rozwinął się zespół metaboliczny, potwierdziły korzystne działanie wyciągów wodno-alkoholowych z liści pokrzywy. W rezultacie 8-tygodniowej terapii obserwowano obniżenie poziomu triglicerydów oraz wzrost poziomu lipoprotein i wysokiej gęstości, potocznie nazywanych „dobrym cholesterolem” (HDL). Ponadto wykazano, że połączenie stosowania pokrzywy ze wzmożoną aktywnością fizyczną korzystnie wpływa na profil lipidowy pacjentów z cukrzycą typu 2 [31]. Badania kliniczne, prowadzone w grupie młodzieży z otyłością, ujawniły obniżenie wskaźnika HOMA (jeden z parametrów insulinooporności) w rezultacie 8-tygodniowego podawania syropu z pokrzywy. Autorzy wskazują, że surowiec łagodzi stan insulinooporności oraz redukuje zróżnicowane parametry zespołu metabolicznego [41]. Również 8-tygodniowa terapia, prowadzona na grupie kobiet i mężczyzn chorujących na cukrzycę typu 2, potwierdziła obniżenie parametrów zapalnych, towarzyszących rozwojowi insulinooporności i zespołu metabolicznego. Obserwowano spadek poziomu interleukiny-6 oraz białka C-reaktywnego u pacjentów leczonych wyciągiem wodno-alkoholowym z liści pokrzywy w dawce 100 mg/kg m.c. w porównaniu do grupy kontrolnej [42]. W rezultacie obniżeniu uległ również poziom insuliny na czczo [42.] Naukowcy sugerują, że w mechanizm aktywności przeciwcukrzycowej liści pokrzywy może być zaangażowana kwercetyna, która posiada silne działanie antyoksydacyjne i istotnie obniża poziom LDL, zwiększając poziom HDL. Wraz z innymi flawonoidami pełni ważną rolę w hamowaniu peroksydacji lipidów [32–34]. Ponadto w mechanizmie aktywności antydiabetycznej wyciągów z liści pokrzywy prawdopodobnie biorą udział także polifenole, sterole i lektyny [24,35-37], co wskazuje na synergizm działania związków aktywnych o zróżnicowanej budowie chemicznej.
Morwa biała Morus alba
Roślina od wieków stosowana wspomagająco w leczeniu cukrzycy, w tradycyjnej medycynie wielu krajów. Najczęściej wykorzystywane są liście. Skład fitochemiczny surowca nie został jeszcze całkowicie rozpoznany. Wiadomo, że zawiera alkaloidy, polifenole (w tym m.in. flawonoidy i antocyjany), polisacharydy [43–44]. Obecne w surowcach roślinnych polifenole mają istotne działanie przeciwcukrzycowe, m.in. poprzez wpływ na procesy metabolizmu i tolerancji glukozy oraz hamowanie rozwoju insulinooporności [5]. Liczne eksperymenty poświęcone polifenolom o zróżnicowanej strukturze chemicznej jednoznacznie wskazują na istotne znaczenie tej grupy związków w profilaktyce i leczeniu chorób metabolicznych [5,43,45]. Analiza aktywności związków polifenolowych, występujących w liściach morwy białej (cyjanidyno-3-glukozydu, cyjanidyno-3-rutynozydu, resweratrolu i oksyresweratrolu), ujawniła ich zdolność do inhibicji α-glukozydazy – jednego z enzymów trawiących cukry [45]. Hamowanie aktywności tego enzymu prowadzi do zmniejszenia rozkładu i wchłaniania węglowodanów w przewodzie pokarmowym, co skutkuje redukcją nieprawidłowo podwyższonego, poposiłkowego poziomu glukozy w organizmie. Podobne właściwości posiada alkaloid 1-deoksynojirimycyna, po raz pierwszy wyizolowany z liści morwy w roku 1976 [46]. Dodatkowo redukuje on poziom insuliny w surowicy, uwrażliwiając jednocześnie tkanki na jej działanie, reguluje pracę wątrobowych enzymów metabolizujących glukozę, zwiększając stężenie glukogenu w wątrobie (badania na myszach). Zwiększenie wrażliwości tkankowej na działanie insuliny wynika prawdopodobnie z poprawy funkcjonowania szlaków sygnalizacyjnych kinazy fosfatydyloinozytolowej i kinazy białkowej B w mięśniach szkieletowych myszy [50–51]. 1-deoksynojirimycyna wykazuje także właściwości przeciwmiażdżycowe, obniżając stężenia triglicerydów oraz LDL (lipoprotein i niskiej gęstości) we krwi, redukuje również adipogenezę i zmniejsza otyłość [47–49].
Polifenole obecne w surowcu posiadają duży potencjał antyoksydacyjny. Dotyczy to zarówno związków fenolowych z grupy flawonoidów (m.in. kwercetyna, rutyna, kemferol), antocyjanów (glikozydy cyjanidyny, resweratrol i jego pochodne) oraz kwasów fenolowych (m.in. kwas chlorogenowy) [43]. Właściwości przeciwutleniające warunkują korzystne działanie w stanach insulinooporności, zaburzonej homeostazy glukozy oraz stanach ryzyka rozwoju zespołu metabolicznego. Oksyresweratrol dodatkowo wpływa na ekspresję genów transportera glukozy GluT2, natomiast glikozydy cyjanidyny zmniejszają oporność komórek Hep2 na działanie insuliny, obniżają także stężenie glukozy i insuliny na czczo [43].
Równie ważną grupą metabolitów wtórnych, obecnych w liściach morwy białej, są polisacharydy. Ich aktywność badano głównie w eksperymentach na zwierzętach z indukowaną cukrzycą. Wykazano, że ekstrakty polisacharydowe z surowca, podawane badanym zwierzętom, powodują redukcję stężenia glukozy na czczo, zwiększenie wydzielania insuliny z komórek trzustki oraz nasilają wrażliwość tkanek na jej działanie [43, 54]. Dodatkowo polisacharydy moją korzystny wpływ na mikroflorę jelitową oraz przeciwdziałają obumieraniu komórek β wysp Langerhansa [43, 54]. Badania związków polisacharydowych z morwy białej potwierdzają ich pozytywne działanie w obrębie mikrobiota przewodu pokarmowego, a także działanie immunomodulujące oraz przeciwmiażdżycowe (obniżenie frakcji triglicerydów i LDL we krwi) [54].
Dane z przeprowadzonych eksperymentów wskazują, że korzystne działanie liści morwy białej w łagodzeniu insulinooporności oraz kontroli glikemii wynika ze zróżnicowanych i wielokierunkowych mechanizmów działania. Podobnie jak w przypadku czosnku i liści pokrzywy, także w tym przypadku obserwujemy synergizm działania różnych metabolitów wtórnych.
* * *
Badania naukowe ostatnich dekad potwierdziły, że związki aktywne, zawarte w przedstawionych w artykule surowcach roślinnych, posiadają aktywność przeciwcukrzycową, redukującą parametry zespołu metabolicznego, regulującą homeostazę glukozy w organizmie oraz przeciwutleniającą. Ze względu na skuteczność i bezpieczeństwo stosowania, stanowią cenny element składowy profilaktyki oraz leczenia wspomagającego cukrzycy typu 2 i insulinooporności.
Piśmiennictwo:
1. Tatoń J. Insulinooporność: patofizjologia i klinika, w: Tatoń J., Czech A. (red.). Diabetologia. PZWL, Wwa 2001; 176-85. Tatoń J., Czech A., Bernas M. Intensywne leczenie cukrzycy typu 2. Rekomendacje dla lekarzy praktyków. PZWL, Wwa 2004; 85-91. 2. Grzesiuk W., Szydlarska D., Jóźwik K. Insulinooporność w endokrynopatiach. Endokrynologia, Otyłość i Zaburzenia Przemiany Materii 2008, tom 5, nr 1; 38-44. 3. Matulewicz N., Karczewska-Kupczewska M. Insulinoopornoś a przewlekła reakcja zapalna. Postępy Medycyny i Higieny Doświadczalnej 2016; 70; 1245-57. 4. Koszowska A., Dittfeld A., Puzoń-Brończyk A., Nowak J., Zubelewicz-Szkodzińska B. Polifenole w profilaktyce chorób cywilizacyjnych. Postępy Fitoterapii 4/2013, s. 263-66. 5. Słoma M., Szeja N. Znaczenie antocyjanów w insulinooporności. Forum Zaburzeń Metabolicznych 2018;9(4):175-81. 6. Kasuga S., Ushiji-ma M., Morihara N., Itakura Y., Nakata Y. Effect of aged garlic extract (AGE) on hyperglycemia induced by immobilization stress in mice. Nippon Yakurigaku Zasshi. 1999;114:91-7. 7. Liu CT., Hse H., Lii C.K., Chen P.S., Sheen L.Y. Effects of garlic oil and diallyl trisulfide on glycemic control in diabetic rats. Eur J Pharmacol. 2005;516:165-73. 8. Mathew P.T, Augusti K.T. Studies on the effect of allicin (diallyl disulphide-oxide) on alloxan diabetes I. Hypoglycaemic action and enhancement of serum insulin effect and glycogen synthesis. Indian J Biochem Biophys. 1973;10:209-12. 9. Perera P.K., Li Y. Functional herbal food ingredients used in type 2 diabetes mellitus. Pharmacogn Rev. 2012 Jan-Jun; 6(11): 37-45. 10. Mathew P.T., Augusti K.T. Studies on the effect of allicin (diallyl disulphide-oxide) on alloxan diabetes I. Hypoglycaemic action and enhancement of serum insulin effect and glycogen synthesis. Indian J Biochem Biophys. 1973;10:209-12. 11. Augusti K.T., Sheela C.G. Antiperoxide effect of S-allyl cysteine sulfoxide, a insulin secretagogue, in diabetic rats. Experientia 1996;52:115-20. 12. Jain R.C., Vyas C.R. Hypoglycemic action of onion and garlic. Am J Clin Nutr. 1975;28:684-85. 13. Sanie-Jahromi F., Zia Z., Afarid M. A review on the effect of garlic on diabetes, BDNF, and VEGF as a potential treatment for diabetic retinopathy. Chin Med. 2023; 18:18. 14. Banerjee S.K., Maulik S.K. Effect of garlic on cardiovascular dis order. A review. Nutr. J. 2002, 1, 4-15. 15. Augusti K.T., Sheela C.G. Antidiabetic effect of SACS isolated from garlic Allium sativum L. Indian J. Exp. Biol. 1992, 30, 523-26. 16. Padiya R., Khatua T.N., Bagul P.K., Kuncha M., Banerjee S.K. Garlic improves insulin sensitivity and associated metabolic syndromes in fructose fed rats. Nutr Metab (Lond). 2011; 8:53. 17. Sangouni A.A., Azar M.R.M.H., Alizadeh M. Effects of garlic powder supplementation on insulin resistance, oxidative stress and body composition in patients with non-alcoholic fatty liver disease: A randomized controlled clinical trial. Complementary Therapies in Medicine, Vol 51,2020. 18. Shabani E., Sayemiri K., Mohammadpour M. The effect of garlic on lipid profile and glucose parameters in diabetic patients: A systematic review and meta-analysis. Prim Care Diabetes 2019 Feb;13(1):28-42. 19. Banerjee S.K., Maulik S.K. Effect of garlic on cardiovascular disorders: a review. Nutr J. 2002; 1. 20. Varshney R., Buddoff M. Garlic and Heart Disease. J of Nutrition, Vol. 146, Issue 2, February 2016, Pages 416S-421S. 21. Pieszak M., Mikołajczyk P.Ł. Właściwości lecznicze pokrzywy zwyczajnej (Urtica dioica L.). Postępy Fitoterapii 4/2010, s. 199-204. 22. Lamer-Zarawska I. Fitoterapia i leki roślinne. PZWL, W-wa 2012. 23. Samakar B., Mehri S., Hosseinzadeh H. A review of the effects of Urtica dioica (nettle) in metabolic syndrome. Iranian J of Basic Medical Sciences, vol. 25, No. 5, May 2022. 24. Dalili S., Koohmanaee S., Rad A.H., Khalatbari Z., Bayat R., Shahrokhi M. Can Nettle Extract Affect Insulin Resistance and Metabolic Parameters in Obese Children? A Paralleled Randomized Controlled Clinical Trial. J Compr Ped. 2023 November; 14(4):e138234. 25. Wang S.L., Liu D.S., Liang E.S. et al. Protective effect of allicin on high glucose/hypoxia-induced aortic endothelial cells via reduction of oxidative stress. Experimental and therapeutic medicine 10: 1394-1400, 2015. 26. Liu Y., Qi H., Wang Y., Wu M., Cao Y., Huang W. et al. Allicin protects against myocardial apoptosis and fibrosis in streptozotocin-induced diabetic rats. Phytomedicine, 19 (2012), pp. 693-98. 27. Savairam V.D., Patil N.A., Borate S.R., Ghaisas M.M., Shete R.V. Allicin: A review of its important pharmacological activities. Pharmacol. Res. Mod. Chin. Med. 2023, 8, 100283. 28. Fathi Azad F., Garjani A.R., Maleki N., Ranj Doust S. Study of the hypoglycemic activity of the hydroalcoholic extract of Urtica dioica in normal and diabetic rats. Pharm Sci 2005;1:65-69. 29. Shahraki M.R., Mirshekari H., Shahraki A.R., Shahraki E., Divband K.H. Effect of Urtica dioica Boiling on serum glucose, insulin and lipids in fructose-fed male rats. Ofogh-E-Danesh 2008;14:10-15. 30. Dadvar N., Ghalavand A., Zakerkish M., Hojat S., Alijani E., Mahmoodkhani Kooshkaki R. The effect of aerobic training and Urtica dioica on lipid profile and fasting blood glucose in middle age female with type II diabetes. Jundishapur Sci Med J 2016;15:707-16. 31. Khare V., Kushwaha P., Verma S., Gupta A., Srivastava S., Rawat A. Pharmacognostic evaluation and anti-oxidant activity of Urtica dioica L. Chin Med 2012;3:128-35. 32. Bahmani M., Zargaran A., Rafieian-Kopaei M., Saki K. Ethnobotanical study of medicinal plants used in the management of diabetes mellitus in the Urmia. Northwest Iran. Asian Pac J Trop Med 2014;7:348-54. 33. Jeong S.M., Kang M.J., Choi H.N., Kim J.H., Kim J.I. Quercetin ameliorates hyperglycemia and dyslipidemia and improves anti-oxidant status in type 2 diabetic db/db mice. Nutr Res Prac 2012;6:201-207. 34. Mehri A., Hasani-Ranjbar S., Larijani B., Abdollahi M. A systematic review of efficacy and safety of Urtica dioica in the treatment of diabetes. Int J Pharmacol 2011;7:161-70. 35. Sarkhail P. Urtica dioica improves glucose control in diabetes on the basis of animal studies. Asian J Anim Vet Adv 2011;6:1034-36. 36. Haouari M., Rosado J. Phytochemical, anti-diabetic and cardiovascular properties of Urtica dioica L. (Urticaceae): a review. Mini Rev Med Chem 2018;18:63-71. 37. Rahimzadeh M., Jahanshahi S., Moein S., Moein M.R. Evaluationof alpha- amylase inhibition by Urtica dioica and Juglans regia extracts. Iran J Basic Med Sci 2014;17:466-70. 38. Onal S., Timur S., Fau-Okutucu B., Okutucu B. Fau, Zihnioglu F. Inhibition of alpha-glucosidase by aqueous extracts of some potent antidiabetic medicinal herbs. Prep Biochem Biotechnol 2005;35:29-36. 39. Bouchentouf S. Identification of phenolic compounds from nettle as new candidate inhibitors of main enzymes responsible on type-II diabetes. Curr Drug Discov Technol. 2020;17:197-202. 40. Dalili S., Koohmanaee S., Hassanzadeh Rad A., Khalatbari Z., Bayat R. et al. Can Nettle Extract Affect Insulin Resistance and Metabolic Parameters in Obese Children? A Paralleled- Randomized Controlled Clinical Trial. J Compr Ped. 2023;14(4):e138234. 41. Namazi N., Esfanjani A.T., Heshmati J., Bahrami A. The effect of hydro alcoholic Nettle (Urtica dioica) extracts on insulin sensitivity and some inflammatory indicators in patients with type 2 diabetes: a randomized double-blind control trial. Pak J Biol Sci. 2011 Aug 1;14(15):775-9. 42. Walkowiak A., Kozłowicz M., Pozorska A., Zielińska J., Kupcewicz B. Morwa biała (Morus albi) jako naturalne źródło związków o aktywności przeciwcukrzycowej. Farm Pol, 2019, 75 (8): 426-30. 43. Wen P., Hu T., Linhardt R.J., Liao S., Wu H., Zou Y. Mulberry: A review of bioactive compounds and advanced processing Technology. J of Ethnopharmacology 2017, 199: 119-27. 44. He H., Lu Y.H. Comparison of Inhibitory Activities and Mechanisms of Five Mulberry Plant Bioactive Components against α-Glucosidase. J. Agric. Food Chem. 2013, 61: 8110-19. 45. Yagi M., Kouno T., Aoyagi Y., Murai H. The structure of moranoline, a peperidine alkaloid from Morus species. Nippon Nogei Kagaku Kaishi 1976, 50: 571-75. 46. Tsuduki T., Kikuchi I., Kimura T., Nakagawa K., Miyazawa T. Intake of mulberry 1-deoxynojirimycin prevents diet-induced obesity through increases in adiponectin in mice. Food Chemistry 2013, 139: 16-23. 47. Wang G.Q., Zhu L., Ma M.L., Chen X.C., Gao Y., Yu T.Y. et al. Mulberry 1-deoxynojirimycin inhibits adipogenesis by repression of the ERK/PPARγ signaling pathway in porcine intramuscular adipocytes. J of Agricultural and Food Chemistry 2015, 63: 6212-220. 48. Chen Z., Du X., Yang Y., Cui X., Zhang Z., Li Y. Comparative study of chemical composition and active components against α-glucosidase of various medicinal parts of Morus alba L. Biomedical Chromatography 2018, 4328-33. 49. Li Y.G., Dong-Feng J., Zhong S., Tian-Bao L., Zhi-Qiang L., Gui-Yan H., Wang X. 1-deoxynojirimycin inhibits glucose absorption and accelerates glucose metabolism in streptozotocin-induced diabetic mice. Scientific Reports 2013, 3:1377. 50. Qingpu L., Xuan L., Cunyu L., Yunfeng Z., Guoping P. 1-Deoxynojirimycin Alleviates Insulin Resistance via Activation of Insulin Signaling. 51. Eunyeong A., Jimin L., Young-Hee J., Sang-Won Ch., Eunjung K. Anti-diabetic effects of mulberry (Morus alba L.) branches and oxyresveratrol in streptozotocin-induced diabetic mice. Food Sci. Biostechnol. 2017, 26: 1693-702. 52. Zhang Y., Chunjiu R., Guobing L., Zhimei M., Weizheng C., Huiju G., Yanwen W. Anti-diabetic effect of mulberry leaf polysaccharide byinhibiting pancreatic islet cell apoptosis and ameliorating insulin secretory capacity in diabetic rats. International Immunopharmacology 2014, 22: 248-57. 53. Chen C., You L.J., Huang Q., Fu X., Zhang B., Liu R.H., Li C. Modulation of gut microbiota by mulberry fruit polysaccharide treatment of obese diabetic db/db mice. Food Funct. 2018, 17: 3732-42.
