panacea.pl

:: PHYTOVIGILANCE - Bezpieczeństwo stosowania dziurawca
Panacea Nr 2 (31), kwiecień - czerwiec 2010, strony: 8-10


PHYTOVIGILANCE
- Bezpieczeństwo stosowania dziurawca

W poprzednich częściach z cyklu Phytovigilance zostało omówione ogólne pojęcie związane z bezpieczeństwem stosowania substancji roślinnych, a także bezpieczeństwo stosowania olejków eterycznych. Poniżej opisano możliwość wystąpienia działań niepożądanych oraz interakcji leków syntetycznych z popularnymi preparatami zawierającymi dziurawiec zwyczajny Hypericum perforatum L.

Polipragmazja
Wraz ze zwiększeniem się dostępności preparatów OTC i suplementów diety, wzrosło także ryzyko wystąpienia interakcji i działań niepożądanych substancji roślinnych. Według definicji, niepożądane działanie leku (NDL) to szkodliwa i niezamierzona reakcja, która występuje po podaniu określonego leku w dawce terapeutycznej – dla profilaktyki, ustalenia rozpoznania lub leczenia, niezależnie od drogi podania. NDL najczęściej dotyczy przyjmowania pojedynczego leku. Niestety, rzadko możemy sobie pozwolić na taką monoterapię, najczęściej popadamy w polipragmazję, czyli wielolekowość. Problem wystąpienia interakcji jest szczególnie istotny u ludzi w podeszłym wieku, którzy średnio przyjmują około 4-5 leków w ciągu doby. Ocenia się, że przy przyjmowaniu dwóch leków ryzyko interakcji wynosi około 13% i zwiększa się nawet do 82% przy przyjmowaniu siedmiu lub więcej leków. Klinicznie istotne interakcje występują przede wszystkim u osób po 65. roku życia, przyjmujących trzy leki lub więcej.

Ocenia się, że około 2,8% hospitalizacji jest następstwem poważnych interakcji lekowych.

Aby zrozumieć wzajemne interakcje leków (ksenobiotyków), należy poznać ich metabolizm. Substancje obce ulegają w naszym organizmie biotransformacji, czyli różnym przemianom chemicznym. Przemiany te można podzielić na 3 fazy. Faza pierwsza obejmuje procesy utleniania, redukcji i hydrolizy, w wyniku której leki ulegają przekształceniu w bardziej polarne związki. Faza druga to łączenie ksenobiotyków ze związkami endogennymi (np. kwasem glukuronowym) i powstawanie zazwyczaj związków nieaktywnych, przygotowanych do wydalenia z organizmu z moczem lub żółcią. Niekiedy produkty drugiej fazy ulegają aktywacji metabolicznej, np. do wolnych rodników – faza trzecia. Tylko niewielka liczba substancji organicznych nie podlega powyższym reakcjom. Celem biotransformacji jest zwiększenie rozpuszczalności leków w wodzie. W procesach przemian ksenobiotyków udział biorą enzymy mikrosomalne, których rolą są reakcje utleniania, redukcji, hydrolizy i sprzęgania. Enzymy, które katalizują utlenianie leków, zaliczane są do monooksygenaz. Głównymi monooksygenazami siateczki śródplazmatycznej są enzymy grupy cytochromu P-450. Cytochrom ten w naszym organizmie występuje w postaci wielu izoenzymów różniących się budową. Białka i geny kodujące cytochrom P-450 oznaczane są skrótem CYP, po którym następuje określenie rodziny, podrodziny i poszczególnego białka lub genu, np. CYP3A4. Zahamowanie (inhibicja) aktywności enzymów odpowiedzialnych za biotransformację prowadzi do zwiększenia stężenia leku we krwi i tym samym do wydłużenia i nasilenia jego działania, nasilenie (indukcja) aktywności enzymu powoduje natomiast zmniejszenie stężenia, a w konsekwencji skrócenie i osłabienie siły działania leku. Indukcja lub inhibicja cytochromu P-450 może działać korzystnie lub szkodliwie na organizm, zależy to od tego, czy przemiana danej substancji ma charakter detoksykacyjny, czy też prowadzi do powstania bardziej toksycznego metabolitu. Do preparatów, po które coraz chętniej sięga pacjent, należą preparaty zawierające

Dziurawiec zwyczajny Hypericum perforatum L.
Właściwości lecznicze dziurawca znane były od średniowiecza. Przez Paracelsusa roślina ta nazwana była nawet „arniką dla nerwów”, co świadczyło o wysokiej skuteczności. Mimo iż ziele dziurawca znane i używane było od dawna w medycynie ludowej, to do Farmakopei Polskiej substancja roślinna weszła dopiero w 1970 r. W fitoterapii stosowane jest ziele dziurawca, zebrane w początkowej fazie kwitnienia i wysuszone najlepiej w warunkach naturalnych – w cieniu i w przewiewie. Mechanizm łagodnego działania antydepresyjnego (antidepressivum) dziurawca związany jest m.in. z hamowaniem monoaminoksydazy (MAO) i katecholo- O-metylotransferazy (COMT), czyli enzymów odpowiedzialnych za katabolizm amin biogennych. Głównymi związkami wykazującymi właściwości psychotonizujące są zwłaszcza pochodne diantronowe i antranolowe, do których zaliczane są związki z grupy hyperycyn: hyperycyna i pseudohyperycyna oraz protohyperycyna, protopseudohyperycyna i cyklopseudohyperycyna. Ziele dziurawca zawiera także związki flawonoidowe (typu flawanolu), dzięki czemu działa rozkurczająco na mięśnie gładkie przewodu pokarmowego, dróg żółciowych, naczyń krwionośnych, w mniejszym stopniu na drogi moczowe. Surowiec jest stosowany w zaburzeniach czynnościowych oraz w stanach zapalnych wątroby (cholagogum et cholareticum), a także w schorzeniach przewodu pokarmowego (spasmolylicum). Wyciągi z substancji są również stosowane zewnętrznie, w celu przyspieszenia gojenia ran (antiphlogisticum).

Aktualnie częstszym wskazaniem stosowania preparatów zawierających dziurawiec jest łagodna i umiarkowana depresja. Właściwości antydepresyjne zostały potwierdzone w wielu badaniach klinicznych.

Należy jednak pamiętać, że zastosowanie wyciągu z dziurawca dotyczyć powinno monoterapii. Nie należy go wprowadzać do terapii w przypadku stosowania innych leków przeciwdepresyjnych bez konsultacji z lekarzem. W społeczeństwie istnieje przeświadczenie, że stosowanie preparatów ziołowych w łagodnej i umiarkowanej depresji jest bezpieczniejsze, lepiej tolerowane przez nasz organizm i niepowodujące działań ubocznych i uzależnień w porównaniu z lekami syntetycznymi. W większości przypadków nie jest to pogląd bezpodstawny, ale stosując substancje roślinne należy pamiętać o zachowaniu ostrożności. Częstość występowania działań niepożądanych po stosowaniu preparatów zawierających wyciąg z dziurawca w leczeniu depresji szacuje się na około 3% przypadków, zaś po związkach syntetycznych przeciwdepresyjnych występowanie tych reakcji ocenia się na około 20%. Poniżej przedstawiono wybrane interakcje związane ze stosowaniem preparatów zawierających dziurawiec z innymi lekami i preparatami.

Niewłaściwe i ryzykowne jest łączenie preparatów dziurawca z aminami stymulującymi, innymi lekami blokującymi MAO oraz lewodopą.

Hyperycyna może zmieniać biotransformację ksenobiotyków, może więc powodować wzrost klirensu wielu leków, m.in. doustnych antykoagulantów a także doustnych środków antykoncepcyjncyh. Ze względu na indukcję enzymów cytochromu P-450, hyperycyna może powodować zmniejszenie stężenia niektórych leków, np. teofiliny, digoksyny cyklosporyny. W literaturze opisywano przypadki zmiany fazy depresyjnej w maniakalną, po zastosowaniu dziurawca. Osoby, które zażywają leki zawierające fenytoinę, muszą o tym fakcie poinformować lekarza lub farmaceutę przed rozpoczęciem przyjmowania preparatów z dziurawcem. Fenytoina należy do substancji o działaniu przeciwdrgawkowym, zapobiega wystąpieniu i zmniejsza częstość występowania napadów padaczkowych uogólnionych. Zmniejsza także częstość występowania napadów częściowych i przeciwdziała ich uogólnieniu, zapobiega również rozprzestrzenianiu się impulsów bólowych w neuralgii nerwu trójdzielnego. Nie należy stosować jednocześnie fenytoiny z preparatami ziołowymi zawierającymi w składzie ziele dziurawca, ponieważ zmniejsza on skuteczność fenytoiny.
Podczas stosowania indynawiru jednocześnie z zielem dziurawca, zaobserwowano istotne zmniejszenie stężenia leku w osoczu do około 20% wartości osiąganej podczas stosowania samego indynawiru. Jest to wynik indukcji enzymów metabolizujących leki i (lub) białek transportowych przez ziele dziurawca. W związku z tym nie należy jednocześnie podawać preparatów zawierających indynawir z preparatami ziołowymi, zawierającymi ziele dziurawca. Jeśli pacjent już stosuje ziele dziurawca, powinien przestać go zażywać, powinien być skierowany na badanie miana wirusa i, jeśli to możliwe, stężenia indynawiru. Stężenie indynawiru może się zwiększyć po zaprzestaniu przyjmowania ziela dziurawca i może być konieczne dostosowanie dawki preparatu. Działanie indukujące enzymy metabolizujące może utrzymywać się do 2 tygodni po zaprzestaniu leczenia zielem dziurawca. W badaniu klinicznym, przeprowadzonym u zdrowych ochotników, dziurawiec wykazywał krótkotrwałe działanie hamujące z następczym pobudzeniem metabolizmu worykonazolu, leku przeciwgrzybiczego o szerokim spektrum działania z grupy tiazoli. Po 15 dniach leczenia dziurawcem (300 mg 3 razy na dobę) stężenie worykonazolu w surowicy krwi, po podaniu jednorazowej dawki 400 mg, zmniejszyło się o 40-60%. Jednoczesne stosowanie worykonazolu i dziurawca jest niewskazane. Podobnie jak w przypadku innych leków z grupy agonistów receptora 5HT, stosowanych w napadach bólu migrenowego, jednoczesne zastosowanie zolmitryptanu z preparatami ziołowymi, zawierającymi ziele dziurawca, może powodować nasilenie działań niepożądanych.

Działanie warfaryny możne również zmniejszyć poprzez jednoczesne stosowanie preparatu ziołowego z dziurawca. Jest to związane z indukowaniem przez dziurawiec aktywności enzymów metabolizujących. Preparaty ziołowe zawierające dziurawiec nie powinny być łączone z warfaryną. Efekt indukujący aktywność enzymów może się utrzymywać nawet przez 2 tygodnie od zaprzestania leczenia dziurawcem. W badaniach na ochotnikach, którym przez okres 2 tygodni podawano jednocześnie preparat z ziela dziurawca i symwastatynę, doszło do nasilenia metabolizmu symwastatyny, a więc obniżenia wartości AUC (miara ilości leku, jaka dociera do krążenia ogólnego, obliczana metodą trapezów w przedziale czasu od zera do nieskończoności) i Cmax (największe stężenie leku obserwowane we krwi natychmiast po jego dożylnym podaniu lub po pewnym czasie, po podaniu pozanaczyniowym). Związki biologicznie czynne, występujące w zielu dziurawca, są silnymi induktorami CYP 3A4 w ścianie jelita i wątrobie, co powoduje znaczny wzrost przedsystemowego metabolizmu symwastatyny. Również z indukcją CYP 3A4 można wiązać potencjalne obniżenie stężenia midazolamu w organizmie. Jednoczesne zażywanie preparatów dziurawca i midazolamu może powodować konieczność wprowadzenie przez lekarza większej dawki midazolamu. Na zakończenie należy przypomnieć, że jednym z najbardziej znanych działań niepożądanych ziela dziurawca są właściwości fotosensybilizujące. Szczególnie wrażliwymi na to działanie są osoby o jasnej karnacji skóry. Należy pamiętać, że po spożyciu preparatów zawierających dziurawiec, niewskazane jest wystawianie skóry na działanie promieni słonecznych.
Jakkolwiek wystąpienie interakcji pomiędzy preparatami zawierającymi dziurawiec a lekami syntetycznymi zależy od wielu czynników osobniczych, to należy obserwować reakcje naszego organizmu przy przyjmowaniu leków i w razie wystąpienia niepokojących symptomów zwrócić się do lekarza. Zestawienie najczęściej opisywanych w literaturze interakcji, połączonych z przyjmowaniem preparatów z dziurawcem, przedstawiono w tabeli na str. 9. Z przeprowadzonych w Niemczech badań ankietowych wynika, że spośród 150 hospitalizowanych pacjentów, 8% przyjmowało preparaty zawierające dziurawiec, który zwiększa eliminację wielu leków z organizmu, tym samym obniża ich stężenie. Tylko 1 pacjent wspomniał o tym fakcie podczas przeprowadzonego wywiadu, 2 podczas ankiety, a 9 pacjentów nie wspomniało o tym wcale. Preparaty zawierające dziurawiec mają ugruntowaną pozycję we współczesnej fitoterapii. Ich właściwości terapeutyczne poparte są wieloma badaniami, należy jednak zwracać uwagę, jakie leki przyjmujemy jednocześnie. O „terapii dziurawcowej” należy poinformować lekarza lub farmaceutę.

dr n. farm. Tomasz Baj
- Katedra i Zakład
Farmakognozji Uniwersytetu
Medycznego w Lublinie

Piśmiennictwo:
Bauer S., Störmer E., Johne A. i wsp. Alterations in cyclosporin A pharmacokinetics and metabolism during treatment with St John’s wort in renal transplant patients. Br. J. Clin. Pharmacol. 2003, 55(2):203-11; Bilia A.R., Gallori S., Vincieri F. F. St. John’s wort and depression Efficacy, safety and tolerability-an update. Life Sci. 2002, 70:3077- 96; Biuletyn Leków, Fitoterapia - brak informacji od pacjentów. 2006, 1:14-15; Blecharz-Klin K., Piechal A., Pyrzanowska J., Widy-Tyszkiewicz E. Interakcje leków roślinnych stosowanych w chorobach układu oddechowego. Herba Pol. 2005, 51(3/4):89-107; Charakterystyki produktów leczniczych: Cilest, Crixivan, Dormicum, Theophyllinum Baxter, Vfend, Warfin, Phenytoinum WZF, opublikowane przez podmiot odpowiedzialny, dostęp on-line; Community herbal monograph on Hypericum perforatum L., herba (well-established medicinal use) discussion in, EMEA, Doc. Ref.: EMA/HMPC/101304/2008, opubl. Londyn, 12 XI 2009; Hammerness P., Basch E., Ulbricht C. i wsp. St. John’s wort: A Systematic Review of Adverse Effects and Drug Interactions for the Consultation Psychiatrist. Psychosomatics 2003, 44:271-82; Lamer-Zarawska E., Kowal-Gierczak B., Niedworok J. [red.]. Fitoterapia i leki roślinne. PZWL, Wwa 2007; Lantz M. S., Buchalter E., Giambanco V. St. John’s wort and antidepressant drug interactions in the elderly. J. Geriatr. Psychiatry Neurol. 1999; 12(1):7-10; Maciejewska M., Bogacz A., Mrozikiewicz P. M. Zmiany aktywności wybranych enzymów z rodziny cytochromu P-450 w interakcji leku roślinnego z lekiem syntetycznym. Herba Pol. 2008, 54(1):57-67; Mai I., Störmer E., Bauer S. i wsp. Impact of St John’s wort treatment on the pharmacokinetics of tacrolimus and mycophenolic acid in renal transplant patients. Nephrol. Dial. Transplant. 2003, 18:819-22; Michalska I. Dziurawiec w badaniach Labofarmu, PANACEA 2003, 1(2); Moore L. B., Goodwin B., Jones S. A. i wsp. St. John’s wort induces hepatic drug metabolism through activation of the pregnane X receptor. PNAS 2000, 97:7500-02; Morimoto T., Kotegawa T., Tsutsumi K. i wsp. Effect of St. John’s wort on the Pharmacokinetics of Theophylline in Healthy Volunteers. J. Clin. Pharmacol. 2004; 44:95-101; Ożarowski M., Mrozikiewicz P. M. Interakcje pomiędzy lekami roślinnymi a syntetycznymi - prawdopodobieństwo wystąpienia w Polsce i na świecie na podstawie danych epidemiologicznych. Herba Pol. 2005, 51(3/4):65-88; Pfrunder A., Schiesser M., Gerber S. i wsp. Interaction of St John’s wort with low-dose oral contraceptive therapy: a randomized controlled trial. Br. J. Clin. Pharmacol. 2003, 56:683-90; Piaskowska M. Dziurawiec zwyczajny, PANACEA 2006, 4(17); Piotrowicz J., Pazur A., Zachwieja Z. Statyny i ich interakcje z pożywieniem, Bromat. Chem. Toksykol. 2008, 41(4):1023-29; Piscitelli S. C., Burstein A. H., Chaitt D. i wsp. Indinavir concentrations and St John’s wort. Lancet 2000, 355(9203):547-48; Roby C. A., Anderson G. D., Kantor E. i wsp. St John’s wort: Effect on CYP3A4 activity. Clin. Pharmacol. Ther. 2000, 67(5):451-57; Rymaszewska J. Leki psychotropowe w schorzeniach somatycznych - wskazania, ograniczenia i interakcje, Psychiatria w Praktyce Ogólnolekarskiej 2007, 7(41):151-60; Rzewuska M. Wyciąg z dziurawca w porównaniu z imipraminą w leczeniu umiarkowanej depresji. Med. Prakt. 2000, 11(117):145-48; Seńczuk W. Toksykologia współczesna. PZWL, Wwa 2005; Sugimoto K., Ohmori S., Tsuruoka K. i wsp. Different effects of St John’s wort on the pharmacokinetics of simvastatin and pravastatin. Clin. Pharmacol. Ther. 2001, 70:518-24; Tannergren Ch., Engman H., Knutson L. i wsp. St John’s wort decreases the bioavailability of R- and S-verapamil through induction of the first-pass metabolism. Clin. Pharmacol. Ther. 2004;75(4):298-309; Wojtczak A., Skrętowicz J. Rola polimorfizmu cytochromu P450 w metabolizmie leków stosowanych w farmakoterapii chorób układu krążenia. Kardiol. Pol. 2009, 67:1011-14.




adres tego artykułu: https://panacea.pl/articles.php?id=3102