W roku 1785 ukazała się niezwykle ważna publikacja Wiliama Witheringa o stosowaniu naparstnicy purpurowej w leczeniu puchliny wodnej: An Account of the Foxglove and Some of its Medical Uses: with Practical Remarks on Dropsy and Other Diseases.
Gatunek był znany w lecznictwie długo przed doniesieniem Witheringa. Maści z naparstnicy, jako skuteczne w bólach głowy i w skurczach, są wymienione w dziele Welsha Meddygon Myddmach (około 1250). Dwaj angielscy lekarze, John Parkinson (*1567 †1650) i William Salomon (*1644 †1713), zalecali naparstnicę w leczeniu epilepsji i gruźlicy. Wprawdzie już Salomon wymienił Digitalis jako środek skuteczny przeciw puchlinie wodnej, ale dopiero Withering odważył się stosować naparstnicę u swoich pacjentów, mimo znacznej toksyczności tego leku.
Wiliam Withering
urodził się w Wellington (1741). Ukończył studia medyczne w Edynburgu (1766) i rozpoczął praktykę lekarską – początkowo w Stafford, później w Birmingham. Poza działalnością lekarską miał bardzo szerokie zainteresowania. Studiował różne dziedziny wiedzy, m.in. botanikę i geologię. Jego osiągnięcia botaniczne tak doceniono w Europie, że stał się członkiem Linneon Society, a jednemu z gatunków nadano nazwę zawierającą fragment jego nazwiska Witheringia solanacea.
Znajomość botaniki pomogła Witheringowi wykorzystać dla dobra chorych, utrzymywaną w sekrecie przez starą kobietę z Shropshire, receptę na lek skuteczny w puchlinie wodnej, mieszankę z ponad 20 różnych ziół. Withering wykrył w tej mieszance, przy pomocy mikroskopu, liście naparstnicy purpurowej i uznał, że to właśnie one warunkują działanie lecznicze leku. Opisał 163 przypadki stosowania Digitalis u swoich pacjentów i u pacjentów innych lekarzy. Stwierdził, że naparstnica powoduje silną diurezę i ustąpienie puchliny, ale nie w każdym przypadku jest to lek skuteczny.
Nie choroba, lecz objawy chorób
Przyczynę tego wyjaśnił Richard Wright (*1789 †1858), odróżniając puchlinę powodowaną przez zaburzenia krążenia od obrzęków wywoływanych przez choroby nerek. Stosowanie Digitalis dawało dobre efekty tylko w przypadkach puchliny powodowanej przez niewydolność serca.
Withering stosował Digitalis dla pobudzania diurezy, ale znał wpływ tego leku na serce. Pisał: Należy obserwować stan pulsu, ponieważ Digitalis wpływa na akcję serca w stopniu nie obserwowanym dotychczas w przypadku innych leków. Uważał to za efekt uboczny, podobnie jak wymioty i nudności. Zasadnicze działanie naparstnicy na serce ogłosił jako pierwszy John Ferrier (1799): Digitalis zwalnia puls bez niebezpieczeństwa ze 120 na minutę do 75-80, a zwiększenie diurezy wynika z poprawy akcji serca i krążenia, nie z bezpośredniego wpływu na nerki.
Rok 1785
– w którym Withering opublikował pracę na temat Digitalis – był datą przełomową w leczeniu niewydolności serca, prowadzącej do coraz większego ograniczenia aktywności fizycznej, występowania obrzęków, zwanych wtedy puchlina wodną, i w końcu do śmierci.
Odkrycie Witheringa dało medycynie nową grupę leków: glikozydy nasercowe o ogromnym znaczeniu w terapii niewydolności serca, nieuleczalnej do czasu stwierdzenia skuteczności naparstnicy purpurowej.
Śladem Witheringa
Wiek XIX był okresem intensywnych badań właściwości farmakologicznych i mechanizmu działania Digitalis, ale stosowanie lecznicze naparstnicy purpurowej było jeszcze ograniczone. W XX w. glikozydy nasercowe, otrzymywane z naparstnicy purpurowej i z innych gatunków już powszechnie używano w leczeniu niewydolności serca. Znano też, poza D. purpurea i D. lanata, cebulę morską Scilla maritima i rośliny z rodzaju Strophanthus. Te gatunki jeszcze w XIX w. i na początku XX w. nazywano grupą Digitalis.
Ale Digitalis to przede wszystkim nazwa rodzaju, do którego należy około 20 gatunków. W lecznictwie istotne znaczenie zyskały, zaliczone do rodziny trędownikowatych Scrophulariaceae – naparstnica purpurowa Digitalis purpurea L. oraz naparstnica wełnista Digitalis lanata Ehrh., której znaczenie w terapii chorób serca odkryto dopiero w ubiegłym wieku.
Oba gatunki to rośliny dwuletnie. Naparstnica purpurowa występuje w Europie, w zachodniej Azji, uprawiana jest w Ameryce Płn., naparstnica wełnista pochodzi z południowo-wschodniej Europy, uprawiana jest w Polsce i w innych krajach środkowej Europy.Oba gatunki dostarczają surowca, którym są liście rozetowe, zbierane w pierwszym roku wegetacji, oraz zbierane w drugim roku liście łodygowe.
Chemizm
Liść naparstnicy purpurowej Digitalis purpureae folium zawiera od 0,1 do 0,4% kardenolidów. Spośród 30 wyizolowanych glikozydów nasercowych najważniejszymi są te należące do trzech serii: A – pochodne digitoksygeniny (purpureaglikozyd A i digitoksyna zwana digitaliną); B – pochodne gitoksygeniny (purpureaglikozyd B i gitoksyna); E – pochodne gitaloksygeniny (purpureaglikozyd E i gitaloksyna).
W liściach naparstnicy purpurowej występują także glikozydy digitanolowe, saponozydy steroidowe typu spirostanu, flawoinoidy, kwasy fenolowe oraz antrazwiązki.
Liść naparstnicy wełnistej Digitalis lanatae folium zawiera 0,4-1% kardenolidów. Znanych jest ich około 60, a w zespole dominują te należące do pięciu serii: A- pochodne digitoksygeniny (lanatozyd A oraz jego heterozydy wtórne acetylodigitoksyna i digitoksyna; B – pochodne gitoksygeniny (lanatozyd B, acetylogitoksyna i gitoksyna); C- pochodne digoksygeniny (lanatozyd C, acetylodigoksyna i digoksyna); D – pochodne diginatygeniny (lanatozyd D i acetylodiginatyna); E – pochodne gitaloksygeniny (lanatozyd E, acetylogitaloksyna, a także glikozydy digitanolowe, saponiny steroidowe typu spirostanu, flawonoidy i antrazwiązki).
Kardenolidy
Już w XIX w. rozpoczęto próby izolacji glikozydów kardenolidowych z liści naparstnicy. Pierwszym preparatem był wydzielony krystaliczny wyciąg, zawierający oczyszczone glikozydy nasercowe Digitalis purpurea, nazwany digitaliną. Stosowano ją w terapii jeszcze na początku XX w., ale z komplikacjami. W roku 1904 Cushny pisał: W sile działania komercyjnej digitaliny występują znaczne różnice, zalecane dawki czasem nie dają oczekiwanego efektu terapeutycznego, czasem stosowanie nawet małych dawek powoduje zatrucie.
W latach 30. XX w. otrzymano znacznie lepiej oczyszczone wyciągi z liści naparstnicy purpurowej, z głównym składnikiem digitoksyną, później czyste związki. W tym okresie Stolo wyizolował z liści Digitalis purpurea 2 glikozydy pierwotne purpureaglikozyd A i purpureaglikozyd B. Trzeci glikozyd pierwotny, purpureaglikozyd C, otrzymano w połowie XX w. Krystaliczną digoksynę z liści D. lanata wydzielił Sydney Smith (1930). Trzy lata później Stoll i Kreis otrzymali z liści naparstnicy wełnistej 3 glikozydy pierwotne – lanatozydy A, B i C. Cały zespół tych glikozydów firma Sandoz nazwała digilanidem i wprowadziła do lecznictwa.
Stosowane w terapii – mimo niebezpieczeństwa kumulacji, zatruć i interakcji – glikozydy nasercowe przez ponad dwa wieki ratowały i przedłużały życie pacjentów z niewydolnością serca. Przez długi okres stosowano mianowane liście naparstnicy purpurowej i wełnistej, sporządzone z tych surowców preparaty galenowe oraz kompleksy glikozydów. Dopiero w 2. połowie XX w. wprowadzono do lecznictwa czyste, izolowane z obu surowców kardenolidy. W terapii niewydolności serca najważniejszymi okazały się digitoksyna i acetylodigitoksyna z liści naparstnicy purpurowej oraz digoksyna i lanatozyd C z liści naparstnicy wełnistej.
12 tysięcy publikacji!
Stosowanie glikozydów nasercowych w terapii jest efektem prac prowadzonych ponad dwieście lat, rozpoczętych przez Witheringa. Wykonano ogromną ilość badań na zwierzętach, badań in vitro, także badań klinicznych. W bazie PubMed (www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed) cytowanych jest prawie 12 tysięcy prac dotyczących naparstnicy! Istotny udział w poznawaniu właściwości leczniczych Digitalis miały badania kliniczne.
Tylko w latach 1960-82 opublikowano 16 prac określających skuteczność leków z naparstnicy, stosowanych pojedynczo, łącznie z diuretykami, porównujących działanie digoksyny i placebo oraz oceniających stan pacjentów przed i po terapii.
Wyniki prowadzonych przez dziesiątki lat badań uzasadniają celowość stosowania glikozydów naparstnicy w leczeniu niewydolności serca i niemiarowości nadkomorowych, głównie migotania przedsionków.
Glikozydy nasercowe naparstnicy purpurowej i wełnistej, oraz pozostałych gatunków grupy Digitalis, działają na serce wielokierunkowo, powodując wzrost kurczliwości włókien mięśnia sercowego. Zwiększają siłę skurczu, przedłużając fazę rozkurczu, zmniejszają częstotliwość pracy serca, zwiększają napięcie mięśnia sercowego w fazie skurczu oraz hamują przewodzenie bodźców w fazie rozkurczu. Wzrost siły i amplitudy skurczów oraz objętości wyrzutowej powoduje, że serce pracuje bardziej ekonomicznie. Następuje zwiększenie przepływu krwi przez nerki , a to poprawia diurezę i likwiduje obrzęki.
Toksyczność i standaryzacja
Glikozydy nasercowe należą do leków silnie toksycznych, głównie z powodu małej różnicy między dawką leczniczą i toksyczną oraz możliwości kumulacji. Zastosowanie zbyt dużej dawki może spowodować zatrucie. Najwcześniejszymi jego objawami są zmniejszone łaknienie, nudności, wymioty i biegunka. Występują także bóle głowy, senność, zmęczenie. Najbardziej niebezpieczne dla życia są zaburzenia rytmu serca.
Stosowane obecnie preparaty zawierają czyste, pojedyncze glikozydy i są standaryzowane, z zastosowaniem najnowocześniejszych metod analitycznych. Łatwo jest je właściwie dawkować.
Było to znacznie trudniejsze w czasach preparatów niestandaryzowanych. Potrzebę standaryzacji rozumiano już w XIX w., ponieważ wtedy nalewki i pigułki ze sproszkowanymi liśćmi Digitalis miały różną siłę działania. Zawartość glikozydów kardenolidowych zależała od jakości stosowanego do produkcji surowca. Świadczy o tym artykuł z roku 1926, opisujący wyniki badań nalewek sprzedawanych w Kanadzie, wytwarzanych przez różnych producentów. Moc tych leków – w stosunku do standardu, który uznano za 100% – wahała się od 30 do 330%.
Pierwszą próbą standaryzacji było wprowadzenie przez Hoghtona w roku 1886 jednostek żabich (równych najmniejszej dawce, zatrzymującej serce żaby). Później wprowadzono jednostki kocie, potem gołębie. Ta ostatnia metoda jeszcze obecnie służy do standaryzacji niektórych surowców i wyciągów.
Digitalis dziś
Znaczna toksyczność i liczne interakcje glikozydów nasercowych spowodowały ograniczenie ich stosowania – po wprowadzeniu do lecznictwa bezpieczniejszych leków syntetycznych, które mogły zastąpić działanie kardenolidów. Okazało się jednak, że niektórzy pacjenci nadal potrzebują leków, które zawdzięczamy Witheringowi!
Obecnie używane są: izolowana z liści naparstnicy wełnistej digoksyna i jej metylowa pochodna – metylodigoksyna. Czasem acetylodigitoksyna, izolowana z liści naparstnicy purpurowej. O tym, jak często są stosowane, świadczy najlepiej kilkanaście badań klinicznych, przeprowadzonych w pierwszej dekadzie XXI wieku, oceniających wpływ różnych czynników na stan pacjentów z niewydolnością serca. Badań prowadzonych na dużych grupach pacjentów, leczonych głównie digoksyną.
Wydawało się, że naparstnica purpurowa – przez ponad 200 lat ratująca życie chorym na serce – spełniła już swoje zadania i stanie się gatunkiem o znaczeniu już tylko historycznym. Jednak opublikowane w roku 2010 wyniki badań wskazują, że może zyskać nowe miejsce w terapii. Stwierdzono metodą in vitro synergistyczne działanie digitoksyny i paklitakselu, hamujące proliferację komórek raka piersi silniej niż sam paklitaksel. Jeśli potwierdzą to dalsze badania, naparstnica purpurowa, jako źródło digitoksyny, może zostać dla terapii odkryta na nowo!
Piśmiennictwo:
Piśmiennictwo: Ahmed Ali, Waagstein F., Pitt B., White M., Zannad F., Young J.B., Rahimtoola S.H. Effectivness od digoxin In reducing one-year motrtality In chronic hart failure In the Digitalis investigation group trial. Am. J. Cardiol. (2009) 1, 103(1), 82- 87; Ahmed Ali, Rich M., Fleg J.L., Zile M., Young J., Kitzman D., Love T., Aronow W., Kirkwood A., Gheorghiade M. Effects of digoxin on mordibity and motrality In diastoli hart failure: The ancillary Digitalis investigation group trial. Circulation (2006) 114(5), 397-403; Ahmed Ali, Rich M., Love T., Lloyd-JonesD., Aban I., Colucci W., Kirkwood A., Gheorghiade M. Digoxin and reduction in mortality and hospitalization in heart failure: a comprehensive post-hoc analyzis of the DIG trial. Eur. Heart J. (2006) 27(2), 178-86; Ahmed A., Abdan I., Weaver M., Aronow W., Fleg J. Serum digoxin concentration and outcomes in women with heart failure: A bidirectional effect and a possible effect modification by ejection fraction. Eur. J. Heart Fail. (2006) 8(4), 409-19; Ahmed A., Allman R., Fonarow G., Love M., Zannad F., White M., Gheorghiade M. Incident heart failure hospitalization and subsequent mortality in chronic heart failure: a propensity - matched study. J. Card Fail. (2008) 14(3), 211-18; Ahmed A., Aronow W., Fleg J. Predictors of mortality and hospitalization in women with heart failure in the Digitalis investigation groups trial. Am. J. Ther. (2006) 13(4), 325- 31; Ahmed A. Digoxin and reduction in mortality and hospitalization in geriatric heart failure: importance of low doses serum concentration. J. Gerontol. A Biol. Sci. Med. (2007) 62(3), 323-29; Balfour G. On the Digitalis group and their use in the treatment of disease of the heart. Br. Med. J. (1885) 2(1824),1485-88; Becker D. E. Cardiovascular drugs: Implications for dental practice. Anesth. Prog. (2007), 54, 178-86; Bronswijk P., Cohen A. The first recordings of pharmacological effects. British J. of Clinical Pharmacology (2008) 66(5), 588-93; Bruneton J. Pharmacognosy. Lavoisier Paris, London 1999 ; Chamberlain D. A. Digitalis: where are we now? Br. Heart J. (1985) 54(3), 227-33; Einbond L. S., Wu H., Chang T., Panjikaran M., Wang X., Goldsberry S. Digitoxin activates EGR and synergizes with paclitaxel on human breast cancer cells. J. Carcinog. (2010) 10.4103/1477-3163.72578; Giamouzis G., Agha S.A., Ekundayo J., Aban I., Love T., Daniel C., Butler J., Ahmed A. Incident coronary revascularization and subsequent mortality in chronic heart failure: A propensity - matched study. Int. J. Cardiol. (2010) 140(1), 55-59; Hollman A. Plants and cardiac glycosides. Br. Heart J. (1985) 54(3), 258-63; Hollman A. Digoxin comes from Digitalis lanata. BMJ (1996) 312, 912; Katz A., Lifshitz Y., Bab-Dinitz E., Kapri-Pardes E., Goldshleger R., Tal D., Karlish S. Selectivity of Digitalis glycosides for isoforms of human Na, K-ATPase. J. Biol. Chem. (2010) 285(25), 19582- 92; Kohlmünzer S. Farmakognozja. PZWL, Wwa 1998; Kostowski W. Farmakologia, podstawy farmakoterapii. PZWL, Wwa 2001; Maldrum A. Root principles in the pharmacology of Digitalis. J. of the National Medical Association (1947) 39(4), 137-46; Matławska I. Farmakognozja. AM Poznań, 2005; Mercader M., Bader Y. Internet diagnosis of Digitalis toxicity. BMJ Case Rep. (2009); Meyer P., White M., Mujib M., Nozza A., Love T., Aban I., Young J., Wehrmacher W., Ahmed A. Digoxin and reduction of heart failure hospitalization in chronic systolic and diastolic heart failure. Am. J. Cardiol. (2008) 102(12), 1668-1681; Milliken J. Interactions of Digitalis. CMA J. (1979) 121, 263-64; Sharp J. G. Experiments and experiences, pharmacological and clinical with Digitalis, Squill, and Strophantus. Proceedings of the Royal Society of Medicine (1909), 127-36; Stein K., Mittal S., Gilliam R., Gilligan D., Zhong Q., Kraus S. M., Meyer T. Predictors - defibrillator recipients. Europeace (2009) 11, 734-40; Trohler U. Withering´s 1785 appeal for caution when reporting on a new medicine. J. R. Soc. Med. (2007) 100, 155-56; Ward F. W. The potency of tinctures of Digitalis and Strophanthus purchased at various on the Canadian market. The Canadian Medical Association Journal. (1926) 16(4), 409-12; Wilkins W., Kendall M.J., Wade O. Wiliam Withering and Digitalis, 1785-1985. British Med. J. (1985) 290, 7-8; Wray S., Eisner D., Allen D. Two hundred years of the foxglove. Medical History, Supplement 5(1985), 132-50.
