Home Szukaj Regulamin Kontakt
Menu główne
Strona główna
Prenumerata
Regulamin
Kontakt
Szukaj
Labofarm
IWLF Labofarm
Działy artykułów
Aktualności
Apiterapia
Aromaterapia
Badania
Badania kliniczne
Badania laboratoryjne
Centrum Fitoterapii
Człowiek i natura
Dermatologia
Dodatki żywnościowe
Edukacja
Felieton
Forum Aptekarskie
Herbarium
Historia
Historia i tradycja
Informacja naukowa
Informacje
Kosmeceutyki
Kosmetologia
Kultura
Kwiaty
Monografie roślin leczniczych
Natura i literatura
Natura i sztuka
Naturalne stanowiska
Nauka
Nauka i terapia
Nowości
Nutraceutyki
Od wydawcy
Ogrody
Ogrody botaniczne
Opieka farmaceutyczna
Opinie
Osobliwości
Owoce
Perspektywy
Pielęgnacja
Poczet wielkich fitoterapeutów
Podróże
Polemiki
Prace badawcze
Prawo
Problemy zdrowotne
Przyroda
Rośliny lecznicze
Rośliny niebezpieczne
Rynek
Stanowiska naturalne
Suplementy diety
Sztuka
Technologia
Terapia
Tradycja
Uprawy
Warzywa
Weterynaria
Wspomnienia
Wydarzenia
Z biblioteki
Z laboratorium
Zielarstwo
Zielnik
Zioła przyprawowe
Menu użytkownika
Nie masz jeszcze konta? Możesz sobie założyć!
Statystyki
userów na stronie: 0
gości na stronie: 2
Artykuły > Nauka > Farmakogenetyka i nutragenomika - nowe narzędzia w profilaktyce i leczeniu chorób (2)

Panacea Nr 1 (10), styczeń - marzec 2005 strony: 20-24

Farmakogenetyka i nutragenomika
- nowe narzędzia w profilaktyce i leczeniu chorób (2)

W poprzednim numerze: Odpowiedź organizmu na lek jest rezultatem wzajemnych relacji między procesami farmakokinetycznymi, farmakodynamicznymi i czynnikami biorącymi w nich udział. W procesy te zaangażowanych jest szereg enzymów metabolizujących substancje aktywne farmakologicznie, przenoszących je transporterów i wiążących receptorów.

Aplikacje farmakogenetyczne
Wysoki stopień polimorfizmu znany jest w przypadku cytochromu P450 (CYP). Jest to czynnik należący do klasy enzymów metabolizujących leki w fazie I. CYP2C9, CYP2C19 oraz CYP2D6 to tylko niektóre polimorficzne formy tego samego enzymu. Odpowiedzialne są one za metabolizowanie około 40% obecnie stosowanych leków. Posiadanie jednej z polimorficznych form tego enzymu może powodować różnice w szybkości metabolizowania stosowanego leku. W przypadku enzymu CYP rozróżnia się osoby z wolnym metabolizmem i z metabolizmem szybkim. Osoby z wolnym metabolizmem po przyjęciu leku posiadają wyższe jego stężenie oraz dłuższy czas utrzymania takiego poziomu we krwi. Stężenie metabolitu jest w tym przypadku niskie. Jeśli mamy do czynienia z sytuacją, kiedy składnikiem aktywnym jest metabolit, aby uzyskać pożądany efekt terapeutyczny, należy pacjentom podawać wyższe dawki leku. W przypadku osób z szybkim metabolizmem nie istnieje potrzeba stosowania tak wysokich dawek. Znając profil polimorficzny pacjenta, możemy dostosowywać odpowiednią dla niego dawkę, unikając efektów przedawkowania czy zbyt niskiej, a przez to nieskutecznej dawki. W wyniku ekspresji genu MDR1 powstaje białko P-glikoproteina (P-gp). Jest to członek grupy kasetowych transporterów wiążących ATP, z którego pochodzi energia umożliwiająca transport przez błonę komórkową. Obecny jest on w błonach komórek nabłonka jelit, nerek oraz wątroby, wpływając na absorpcję i eliminację substancji chemicznych, w tym leków.

Leki będące substratami podlegającymi transportowi przez gp-P.

Leki sercowo-naczyniowe - digoksyna, gallopamil, chinidyna, celiprolol, talinolol, werapamil
Leki przeciwnowotworowe - aktynomycyna, D, doksorubicyna, daunorubicyna, etopozyd, irynotekan, paklitaksel, winblastyna
Leki immunodepresyjne - cyklosporyna A, takrolimus
Steroidy - aldosteron, hydrokortyzon, deksametazon
Opioidy - morfina, metadon
Leki przeciwgruźlicze - ryfampicyna
Różne leki - cefazolina, kolchicyna, atorwastatyna, erytromycyna, flufenazyna, iwermektyna, lowastyna, perfenazyna, ondansetron, fenytoina, tamoksyfen, terfenadyna, tiorydazyna, loperamid, feksofenadyna

DNA P-gp występuje również w błonach komórek śródbłonka mózgu, gdzie może decydować o transporcie leków do CUN. Znanych jest ponad 20 polimorficznych form genu MDR1. Mutacje w tym genie przyczyniają się do wystąpienia różnic farmakokinetycznych odnośnie stosowanych leków. Mogą być powodem wystąpienia oporności wielolekowej (MDR multi drug resistance). Podobnie jak w przypadku cytochromu P450, znajomość polimorfizmu genu MDR1 może pomóc w odpowiednim dobraniu dawki stosowanego leku. Enzym S-metylotransferaza tiopuryny (TPMT thiopurine S-methyltransferase) katalizuje reakcję S-metylacji leków 6-tiopurynowych, które stosuje się m. in. w leczeniu chorób autoimmunizacyjnych, białaczek oraz przy transplantacjach organów. Jest to przykład enzymu metabolizującego leki w fazie II. Rozróżnia się szereg polimorficznych form tego enzymu (zmutowane allele: TPMT *2, *3A, *3B, *3C). Pacjenci ze słabą lub średnią aktywnością TPMT mogą przyjmować tylko od 1/10 do 1/2 przeciętnie stosowanej dawki 6-MP. Liczba chorób, w których terapii znajduje zastosowanie podejście farmakogenetyczne, stale rośnie. Jednym z prostych przykładów zastosowania farmakogenetyki może być zespół wydłużenia odcinka QT. Schorzenie to objawia się wolniejszą repolaryzacją mięśnia sercowego po depolaryzacji. Powodem takich objawów jest nieprawidłowe funkcjonowanie kanałów sodowych i potasowych. Wynika to z istnienia punktowych mutacji w genach obu kanałów. W przypadku kanału sodowego jest to mutacja genu LQT3, w przypadku kanału potasowego mutacja dotyczy genu LQT2. Obie mutacje wykazują jednakową symptomatologię, jednak sposób leczenia jest odmienny. W obu przypadkach stosuje się odmienne leki. Określenie profilu genetycznego przed podjęciem jakiegokolwiek postępowania terapeutycznego pozwala wybrać działanie najbardziej odpowiednie dla danej osoby. Badania nad 27 lekami, wymienianymi jako czynnik powodujący ADR, wykazały, że 59% z nich (16/27) metabolizowane jest przez przynajmniej jeden enzym posiadający allel powodujący wolny metabolizm. 69% (11/16) metabolizowane jest przez specyficzny enzym CYP 2D6 - są to głównie leki działające na OUN i system naczyniowo-sercowy, takie jak leki antydepresyjne i beta blokery. W odróżnieniu, tylko 7-22% z 27 losowo wybranych leków jest zdefiniowanych pod względem metabolizujących je enzymów, występujących w polimorficznych formach. Na wykresie przedstawiono udział poszczególnych enzymów i ich polimorficznych form w metabolizmie leków - zarówno w fazie pierwszej jak i drugiej.

Przedstawione na diagramie enzymy wykazują genetycznie uwarunkowane różnice w aktywności. Enzymy metabolizujące leki i ksenobiotyki w organizmie człowieka (np. kancerogeny). Przedstawione na diagramie enzymy wykazują genetycznie uwarunkowane różnice w aktywności.

Polimorfizm enzymów biorących udział w biotransformacji ksenobiotyków jako czynnik ryzyka w podatności na wystąpienie różnych chorób.

 
Enzymy Wysoka aktywność Niska aktywność
NAT2 Wzrost ryzyka zachorowań na raka płuc, krtani, jelit Wzrost ryzyka zachorowań na raka pęcherza moczowego (powyżej 20 prac badawczych) Wzrost toksyczności izoniazydu
GSTT1 Wzrost toksyczności związków dihalo-genowych Możliwy wzrost ryzyka zachorowań na niektóre rodzaje raka, wzrost wrażliwości skóry na światło, wzrost toksyczności związków epoksydowych
GSTM1   Wzrost ryzyka zachorowań na raka pęcherza moczowego, krtani i płuc
CYP2D6 Wzrost ryzyka zachorowań na raka płuc (?) Wzrost toksyczności wybranych leków, wzrost ryzyka zachorowań na chorobę Parkinsona
MPO Wzrost ryzyka zachorowań na raka płuc (poparte badaniami) Upośledzenie obrony przed patogenami, przewlekła ziarniniakowatość
G6PDH Wzrost podatności na infekcje malarią Hemoliza po podaniu wybranych leków

Farmakogenetyka - nadzieje i obawy
Farmakogenetyka przyczynia się do zapobiegania negatywnym zjawiskom związanym z przyjmowaniem leków. Ta stosunkowo nowa dziedzina wiedzy budzi również pewne kontrowersje. Powstają obawy natury etycznej - odnośnie możliwości naruszenia prywatności pacjentów i ich dyskryminacji na tle genetycznym. Nietrudno wyobrazić sobie reakcję firm ubezpieczeniowych, które miałyby wgląd i prawo świadczenia swoich usług, odnosząc się do indywidualnego „paszportu genetycznego”, jaki każdy posiada.

Do korzyści płynących z rozwoju farmakogenetyki powinien mieć dostęp każdy obywatel, biorąc jednak pod uwagę koszty takich badań jest oczywiste, że przynajmniej na razie mogą sobie na to pozwolić tylko społeczności państwm najbogatszych.

Kolejny problem rysuje się na poziomie nauki i biznesu. Inteligentne stosowanie leków na pewno obniży masową ich produkcję, a wytwarzanie leków adresowanych do mniejszych grup, czy nawet indywidualnych pacjentów, spowoduje zwiększenie nakładów finansowych firm farmaceutycznych. Pomimo wymienionych obaw, dziedzina ta z pewnością będzie dalej się rozwijać oferując nowe rozwiązania wielu problemów związanych ze stosowaniem leków.

Nutragenomika - profilaktyka chorób cywilizacyjnych
Reakcje organizmu żywego, mające swe podłoże genetyczne, mogą powstawać nie tylko pod wpływem stosowania leków, ale również w trakcie wprowadzania do organizmu innych związków chemicznych, w tym także związków pokarmowych. Nutragenomika jest dziedziną wykorzystującą informacje uzyskane z genomiki, proteomiki i metabolomiki. Celem nutragenomiki jest zdefiniowanie żywności, która mogłaby być przypisana do indywidualnego genotypu, z korzyścią dla ludzkiego zdrowia i przebiegu prawidłowych procesów fizjologicznych. Nutragenomika prowadzi do wytworzenia nowej żywności zaprojektowanej dla indywidualnych potrzeb i korzyści żywieniowych. W ostatnich latach odkryto, że żywność i jej składniki wywierają wpływ na genetyczną kontrolę metabolizmu poprzez zmianę ekspresji genów. Czynniki takie jak wysiłek fizyczny, stres czy wczesne karmienie piersią również ma w tym aspekcie pewne znaczenie.

Umiejętność definiowania i wyboru żywności oraz składników w niej zawartych, które wpływają na kontrolę ekspresji genów odpowiedzialnych za rozwój chorób przewlekłych u poszczególnych osób, może przyczynić się do obniżenia częstości ich występowania.

W ten sposób określona żywność stanie się ważnym elementem przywracającym i utrzymującym homeostazę organizmu. Dane globalne wskazują, że częstotliwość i powszechność występowania przewlekłych chorób zależy od zróżnicowania genetycznego populacji. Źródłem różnorodności fenotypowej są przede wszystkim predyspozycje genetyczne, czynniki środowiskowe oraz profilaktyka.

Nutraceutyki
Nutraceutykiem jest każda substancja, która przynosi korzyści dla zdrowia, włączając w to zapobieganie oraz leczenie chorób. Pojęcie nutraceutyków zostało wyprowadzone przez Dr Stephena DeFelice, założyciela i przedstawiciela „The Foundation for Innovation in Medicine”, w Rzymie, w 1989 r. Nutraceutyki są bioaktywnymi substancjami pochodzenia naturalnego, występującymi w pożywieniu lub w jego składnikach, wpływającymi na stan zdrowia, posiadającymi właściwości lecznicze i zapobiegającymi rozwojowi chorób. Mogą być one dostarczane pod postacią żywności (żywność funkcjonalna), jako suplementy diety lub w obu formach równocześnie. Stosowanie nutraceutyków, w połączeniu z wiedzą płynącą z genetyki, staje się ważnym narzędziem profilaktycznym i terapeutycznym.

Składniki diety - reakcje organizmu
Wpływ polimorfizmu, w powiązaniu ze stosowaną dietą, można przedstawić na przykładzie angiotensynogenu. Jest to czynnik wpływający na ciśnienie krwi, a zaburzenia w poziomie jego występowania mogą prowadzić do nadciśnienia. Gen angiotensynogenu może występować w dwóch wariantach. W jego rejonie promotorowym, w pozycji -6, może dojść do substytucji nukleotydu A na G. Wiąże się to ze zwiększeniem ekspresji angiotensynogenu, co w efekcie może doprowadzić do nadciśnienia.W wyniku przeprowadzonych badań stwierdzono, że u osób z genotypem AA i AG na skutek ograniczenia sodu w diecie obserwowano obniżenie ciś-nienia krwi. U osób o genotypie GG nie wykazano znaczących zmian. Medycyna ludowa w leczeniu otyłości zaleca stosowanie przetacznika (ziele czosnkowe, Teuchrium chamaedrys). Przyjmowanie preparatów produkowanych na bazie tej rośliny było we Francji powodem epidemicznego występowania cytolitycznego zapalenia wątroby. Czynnikiem bezpośrednio za to odpowiedzialnym była teukryna A, powstająca przy udziale polimorficznej formy enzymu CYP3A. Spożywanie soku grejpfrutowego może zwiększać biodostępność przyjmowanych leków, co może nasilać sposób ich działania lub też wywoływać objawy uboczne. Dzieje się tak, ponieważ sok grejpfrutowy wpływa na zahamowanie metabolizmu leków przez CYP3A4, który również jest jednym z polimorficznych wariantów enzymu CYP. Stosowanie środków ziołowych, podobnie jak innych nutraceutyków, może wywoływać różne reakcje organizmu, w zależności od wpływu polimorficznych form genów. Istnieje wiele czynników, które występują w polimorficznych formach, a skutek ich działania powiązany jest z przyjmowaniem określonych składników pożywienia.

Leki stosowane w praktyce klinicznej: wykazujące interakcję z sokiem grejpfrutowym, prawdopodob-nie wykazujące taką interakcję i nie wykazujące interakcji z tym sokiem.

 
Grupy Leków Leki
Leki wykazujące interakcję z sokiem grejpfrutowym amiodaron, atorwastatyna, buspiron, kofeina, karbamazepina, cyklosporyna, cyzapryd, klomipramina, dihydropirydyny (amlodypina, nifedypina, nimodypina, nisoldypina, nitrendypina, pranidypina), diazepam, inhibitory proteazy (rytonawir, indynawir, nelfinawir, amprenawir, lopinawir), lowastatyna, midazolam, sakwinawir, symwastatyna, takrolimus, terfenadyna, teofilina, triazolam
Leki przypuszczalnie wykazujące interakcję z sokiem grejpfrutowym fluwoksamina, itrakonazol, sertralina, steroidy, werapamil, warfaryna
Leki nie wykazujące interakcji z sokiem grejpfrutowym alprazolam, amitryptylina, cerywastatyna, klarytromycyna, diltiazem, fluwastatyna, haloperydol, omeprazol, fenytoina, prawastatyna, chinidyna, chinina

Wpływ soku grejpfrutowego na efekty farmakodynamiczne i biologiczne dihydropirydyn.

Dihydropirydyna Efekty farmakodynamiczne i biologiczne
Felodypina Spadek rozkurczowego ciśnienia żylnego krwi, czasem przyspieszenie rytmu serca, zawroty głowy, niejednokrotnie zaczerwienienie policzków (flush) po wypiciu 200-400 ml soku
Nimodypina Przyspieszenie rytmu serca po 8 h od wypicia soku
Nisoldypina Przyspieszenie rytmu serca; spadek ciśnienia skurczowego i rozkurczowego krwi po 8 h od wypicia soku
Pranidyna Przyspieszenie rytmu serca bez wpływu na ciśnienie krwi
Amlodypina, nifedypina, nitrendypina Nie obserwowano wpływu na ciśnienie krwi lub innych objawów biologicznych

Przykłady procesów komórkowych i polimorfizmu genetycznego na tle odżywiania.

Metabolizm Enzymy wykazujące genetycznie zdeterminowane różnice w aktywności Wpływ żywienia
Metabolizm folianów MTHFR, syntaza cystationu β, syntaza metioniny, karboksypeptydaza glutaminianu II Wpływ na degradacje neuronów, zespół Downa, choroby sercowo naczyniowe, nowotwory
Homeostaza żelaza Dziedziczna hemochromatoza związana z genem HFE i receptorem transferyny Zapotrzebowanie na żelazo, anemia i przeciążenie żelazem
Procesy związane z kośćcem Receptor witaminy D, receptor estrogenu, kolagen I Osteoporoza, obecność wapnia i fosforu
Metabolizm tłuszczów Apolipoproteiny (AIV, B,C3,E), receptor LDL lipazy lipoproteinowej Wpływ na skład lipidów w osoczu
Procesy immunologiczne HLA, (MHC), komórkowy czynnik nekrotyczny alfa i inne cytokininy Odpowiedź immunologiczna, predyspozycje alergiczne, modyfikacje diety pod względem nowotworów

W tabeli zebrano przykłady procesów i biorących w nich udział polimorficznych związków oraz wymieniono, jak odpowiednia dieta może wpływać na organizm człowieka.

Powszechność
występowania polimorfizmu genów stanowi podstawę do dalszych badań dotyczących zależności między różnicami genetycznymi a przyjmowanymi lekami czy składnikami stosowanej diety. Wyniki takich prac mają znaczący wpływ na kształt współcześnie stosowanych terapii i profilaktyki chorób. Rozwój farmakogenetyki umożliwia eliminację negatywnych aspektów związanych ze stosowaniem leków i zwiększenie bezpieczeństwa ich stosowania. Zwiększa się również skuteczność takiej terapii, która oprócz tradycyjnego sposobu postępowania bierze pod uwagę także indywidualny profil genetyczny pacjenta. Nutragenomika, podobnie jak farmakogenetyka, staje się ważnym narzędziem profilaktycznym. Stosowanie odpowiedniej diety - czy to w profilaktyce, czy w terapii - pozwala ograniczyć ryzyko wystąpienia choroby lub jej ponownego nawrotu. Uwzględnienie aspektu genetycznego przy stosowaniu diety jest nowym kierunkiem zwiększającym jej efektywność. Badania zależności miedzy składnikami pokarmowymi a reakcją organizmu, w odniesieniu do posiadanych genów, będą pozwalały projektować dietę tak, aby ograniczyć ryzyko wystąpienia danej choroby, mimo predyspozycji genetycznych, i wyeliminować składniki pożywienia, które mogą przyczynić się do pogorszenia stanu zdrowia. Badania farmakogenetyczne i nutragenomiczne zgodne są z tendencją współczesnej medycyny, która coraz więcej uwagi poświęca profilaktyce chorób, a każdy pacjent postrzegany jest w procesie leczenia indywidualnie.

doc. dr hab. Przemysław M. Mrozikiewicz
mgr Tomasz Klusek

doc. dr hab. Przemysław M. Mrozikiewicz jest dyrektorem Instytutu Roślin i Przetworów Zielarskich w Poznaniu. Doświadczenia naukowe: 1991-93 stypendysta Deutche Akademische Austauschdienst (DAAD). Były asystent w Instytucie Farmakologii Klinicznej (Charite) Uniwersytetu Humboldta w Berlinie oraz kierownik Pracowni Farmakogenetyki.



Najczęściej czytane
Zioła na choroby...
Fitoterapia w cho...
Ruszczyk kolczast...
Reumatoidalne zap...
Selen - pierwiast...
Lucerna - niedoce...
Nadciśnienie tę...
Propolis, mleczko...
Mniszek lekarski
Rośliny leczą b...
Pomarańcza
Wąkrota azjatyck...
Kora dębu i dęb...
Polifenole rośli...
Forum Naukowe W G...
Ostropest plamist...
Zioła na dziecie...
Czosnek - Antybio...
Zioła dla niemow...
Rumianek
Reklama
IWLF Labofarm Centrum Fitoterapii Panacea na poczcie
Nasze leki
IWLF Labofarm IWLF Labofarm IWLF Labofarm
Facebook Panacea
© 2005-2019 Panacea.pl. Wszelkie prawa zastrzeżone.