Home Szukaj Regulamin Kontakt
Menu główne
Strona główna
Prenumerata
Regulamin
Kontakt
Szukaj
Labofarm
IWLF Labofarm
Działy artykułów
Aktualności
Apiterapia
Aromaterapia
Badania
Badania kliniczne
Badania laboratoryjne
Centrum Fitoterapii
Człowiek i natura
Dermatologia
Dodatki żywnościowe
Edukacja
Felieton
Forum Aptekarskie
Herbarium
Historia
Historia i tradycja
Informacja naukowa
Informacje
Kosmeceutyki
Kosmetologia
Kultura
Kwiaty
Monografie roślin leczniczych
Natura i literatura
Natura i sztuka
Naturalne stanowiska
Nauka
Nauka i terapia
Nowości
Nutraceutyki
Od wydawcy
Ogrody
Ogrody botaniczne
Opieka farmaceutyczna
Opinie
Osobliwości
Owoce
Perspektywy
Pielęgnacja
Poczet wielkich fitoterapeutów
Podróże
Polemiki
Prace badawcze
Prawo
Problemy zdrowotne
Przyroda
Rośliny lecznicze
Rośliny niebezpieczne
Rynek
Stanowiska naturalne
Suplementy diety
Sztuka
Technologia
Terapia
Tradycja
Uprawy
Warzywa
Weterynaria
Wspomnienia
Wydarzenia
Z biblioteki
Z laboratorium
Zielarstwo
Zielnik
Zioła przyprawowe
Menu użytkownika
Nie masz jeszcze konta? Możesz sobie założyć!
Statystyki
userów na stronie: 0
gości na stronie: 4
Artykuły > Nauka > Farmakogenetyka i nutragenomika - nowe narzędzia w profilaktyce i leczeniu chorób

Panacea Nr 4 (9), październik 2004 strony: 22-25

 
Farmakogenetyka i nutragenomika
- nowe narzędzia w profilaktyce i leczeniu chorób

Rozwój cywilizacyjny, który dokonał się na przełomie XX i XXI w., spowodował radykalne zmiany w jakości ludzkiego życia. Wyjaśnienie wielu problemów związanych ze zdrowiem, polepszenie jakości opieki zdrowotnej, wzrost świadomości profilaktyki chorób, rozwój nauki, zwiększenie środków finansowych i nakładów pracy poświęconej badaniom ludzkiego organizmu, doprowadziły do wydłużenia średniej długości życia. Oprócz korzyści, będących wynikiem postępu cywilizacyjnego, obserwuje się sze- reg negatywnych zjawisk, takich jak zwiększenie częstości występowania chorób cywilizacyjnych, chorób degeneracyjnych i chorób wieku starczego. Są one skutkiem nie tylko wydłużenia czasu życia, na jaki pierwotnie "zaprojektowane" zostało ciało człowieka, ale przede wszystkim krótkiego czasu, w jakim zmiany te zachodzą. Codzienne narażenie na stres, nieustanny pośpiech, wynikające z nich błędy żywieniowe oraz wszechobec- ność substancji negatywnie wpływających na ustrój człowieka w otaczającym go środowisku - wszystkie te czynniki mogą przyczyniać się do wystąpienia chorób i pogarszać stan zdrowia.

Różne środki - różne reakcje
Na rynku pojawia się coraz większa ilość różnego rodzaju leków, środków terapeutycznych i profilaktycznych. Choć z założenia środki te mają leczyć i wspierać kondycję ludzkiego organizmu, mogą się również przyczyniać do wystąpienia wielu nieprzewidzianych efektów, takich jak działania niepożądane, przedawkowanie czy interakcje. Problemy te wynikają w głównej mierze z wewnątrzpopulacyjnej zmienności, która warunkuje różną odpowiedź wobec stosowania środków terapeutycznych i profilaktycznych. Zmienność ta swe podstawy znajduje w informacji zapisanej w genach. Dokładne ich poznanie pozwala projektować indywidualne leki i definiować składniki pożywienia, które będą wywierały pozytywny wpływ na organizm. Perspektywy tego typu oferują farmakogenetyka i nutragenomika - nowe narzędzia umożliwiające dostosowanie codziennej diety, jak również sposobu leczenia, do potrzeb indywidualnych.

Farmakogenetyka to gałąź genetyki, zajmująca się genetycznie zdeterminowanymi różnicami - w odpowiedzi na stosowanie leków.

Oprócz terminu farmakogenetyka, spotyka się określenie farmakogenomika. Choć niektórzy używają obu terminów zamiennie, można jednak rozróżnić zakres, jaki obejmują. Farmakogenetyka skupia się bardziej na pojedynczych genach i obecnych w nich mutacjach, które mogą wpływać na reakcje organizmu przy stosowaniu leków. Z farmakogenetyki wywodzą się różnego rodzaju metody identyfikacji zależności typu gen - lek - reakcja organizmu. Farmakogenomika natomiast jest pojęciem ogólniejszym. Sumuje dane farmakogenetyczne i odnosi je do całego genomu człowieka. Zsyntezowane informacje farmakogenetyczne umożliwiają określenie całego profilu genetycznego i przewidywanie, jak zachowa się organizm w wyniku stosowania różnych terapii z różnymi lekami.

Nutragenomika zajmuje się również reakcjami organizmu, uwarunkowanymi genetycznie - wywołanymi przez składniki pokarmowe, obecne w diecie.

Rozwój genetyki i postęp w ostatniej dekadzie w dziedzinie bioinformatyki, umożliwiły opracowanie nowych metod identyfikacji genów i ich diagnozowania. Dostęp do danych, jakie uzyskuje się z badań m. in. Human Genome Project, umożliwia opracowywanie map genetycznych, ułatwia identyfikację poszczególnych genów i analizę ich polimorfizmu. Zastosowanie na szeroką skalę technik, takich jak reakcja łańcuchowa polimerazy (PCR polymerase chain reaction), polimorfizm długości fragmentów restrykcyjnych (RFLP restriction fragment length polymorphism), opracowane chipy genowe i mikromacierze DNA (gene chips, microarrays) oraz reakcja ligacji oligonukleotydów (OLA oligonucleotide ligation assay) umożliwiają dokonanie w szybki i bardzo czuły sposób analizy całego genomu i określenie polimorficznych genów kodujących enzymy, transportery oraz receptory biorące udział w reakcjach z substancjami aktywnymi farmakologicznie.

Genom człowieka
złożony jest z około 3 mld pojedynczych nukleotydów. Tworzą one łańcuch DNA, w którym liczbę genów kodujących białka i ulegających transkrypcji ocenia się na 30 do 40 tys. genów. Stanowi to tylko około 1 do 1,5% całego genomu. Biorąc pod uwagę skalę i zaawansowanie złożoności ludzkiego organizmu, jest to tylko dwa razy większa ilość niż u owadów. Przeciętna długość genów kodujących wynosi 1.340 par nukleotydów. Wśród tak dużej ilości elementów istnieje wysokie prawdopodobieństwo wystąpienia mutacji.

1. Molekularne mechanizmy polimorfizmu genetycznego.
POJEDYNCZY NUKLEOTYD
1. Region kodujący (substytucja aminokwasu)
2. Region niekodujący
a) sekwencje regulacyjne; nadprodukcja lub niedostateczna produkcja białka aktywnego
b) intron; niewłaściwe połączenie mRNA - skrócony produkt białkowy, zmniejszenie lub brak aktywności enzymatycznej

ZMIANY W GENACH
1. Delecja genu
2. Zdwojenie genu
3. Genetyczna rekombinacja
4. Powtórzenia nukleotydu

DNA Już pojedyncza zmiana nukleotydu może doprowadzić do powstania struktur białkowych o odmiennej budowie i aktywności. Do tej pory w ludzkim genomie zidentyfikowano ponad 1,4 mln polimorficznych zmian dotyczących pojedynczego nukleotydu (SNP - single nucleotide polymorphisms). Polimorfizm ten może powstawać pod wpływem środowiskowych czynników mutagennych, na drodze delecji, duplikacji czy insercji, i może być przekazywany z pokolenia na pokolenie. Co ciekawe, częstość mutacji podczas mejozy jest około dwa razy większa u kobiet niż u mężczyzn.

Niepożądane efekty
działania leków (ADR adverse drug reaction) spowodowały w Stanach Zjednoczonych (rok 1994) 4,986 mln przypadków hospitalizacji! 2,216 mln przypadków zdefiniowano jako „przypadki poważnego działania niepożądanego” (sADR - serious ADR), około 106 tys. zakończyło się śmiercią pacjenta. Zbyt niska dawka terapeutyczna czy przedawkowanie są powodem wydatkowania średnio 100 mln dolarów rocznie w amerykańskich szpitalach. Wydatki związane z niepożądanymi efektami działania leków w Wielkiej Brytanii w 1993 r. wyniosły 45 mln funtów. Fakty te stają się motorem poszukiwania nowych rozwiązań, które mogłyby zapobiec występowaniu tego zjawiska.

Duże nadzieje wiąże się z rozwijającą się farmakogenetyką, której wprowadzenie przyczyni się zapewne do obniżenia skali występowania ADR.

Odpowiedź organizmu
na lek jest rezultatem wzajemnych relacji między procesami farmakokinetycznymi, farmakodynamicznymi i czynnikami biorącymi w nich udział. W procesy te zaangażowanych jest szereg enzymów metabolizujących substancje aktywne farmakologicznie, przenoszących je transporterów i wiążących receptorów.

2. Historia odkryć chorób farmakogenetycznych i przyczyn ich powstawania.
Fenotyp farmakogenetyczny Rok opisu zaburzenia Gen/mutacja będące przyczyną zaburzenia Rok określenia przyczyny
Porfiria sulfonalowa ok.1890 deaminaza porfobilinogenu (?) 1985
Nadwrażliwość na suksametonium 1957-60 butyrlcholinesteraza 1990-92
Nadwrażliwość na prymachylinę (fawizm) 1958 dehydrogenaza glukozo-6-fosforanowa 1988
Zespół przedłużonego QT 1957-60 HERG, KCNE 1 lub KvLQT1, MinRP1 i inne kanały potasowe 1991-97
Wolna/szybka acetylacja izoniazydu 1959-60 N-acetylotransferaza 1989-93
Złośliwa hipertermia 1960-62 receptor rianodyny 1991-97
Nietolerancja fruktozy 1963 aldolaza B 1988-95
Nadwrażliwość na wazopresynę 1969 receptor 2 wazopresyny 1992
Wrażliwość na alkohol 1969 dehydrogenaza aldehydu 1988
Nadwrażliwość na debryzochinę 1977 CYP2D6 1988-93
Oporność na kwas retinolowy 1970 fuzja genu PML – RARA 1991-93
Toksyczność 6-merkaptopuryny 1980 metyltransferaza tiopurynowa 1995
Oporność na mefenytoinę 1984 CYP2C19 1993-94
Niewrażliwość na insulinę 1988 receptor insulinowy 1988-93

ERG - human ether a-go-go related gene, kodująca podjednostka kanałów potasowych IKr zmniejszających napływ potasu, który repolaryzuje serce na końcu każdego uderzenia; KCNE 1 lub KvLQT1 to kodujace podjednostki kanałów IKs; MinRP1 - MinK-related peptide 1, peptyd 1 związany z MinK; RAR - retinoic acid receptor, receptor kwasu retinoinowego.
Wszystkie wyżej wymienione elementy zdeterminowane są genetycznie. Wszelkie różnice w obrębie kodujących je genów mogą prowadzić do zmian w ich aktywności lub wywoływać całkowity brak funkcjonowania, a nawet zatrzymanie ekspresji.

3. Potencjalne przyczyny indywidualnych różnic w skuteczności farmakoterapii.
Czynniki wpływające na skuteczność leczenia Konsekwencje biologiczne
Warianty genetyczne
Miejsca uchwytu leków (enzymy, receptory) Wpływ na interakcje między lekami i zamierzone rekcje biologiczne
Białka transportujące leki (np. MDR1/glikoproteina P, albuminy surowicy) Wpływ na wchłanianie, dystrybucję oraz wydalanie leków
Enzymy metabolizujące leki (np. cytochromy P450, enzymy II fazy biotransformacji) Wpływ na biotransformację leków
Enzymy naprawiające DNA (np. alkilotransferaza O6-alkilguaniny DNA) Wpływ na podatność komórek organizmu na mutacje i ich uszkodzenie przez czynniki alkilujące
Czynniki środowiskowe
Pobudzenie Obniżenie stężenia leków spowodowane zwiększeniem metabolizmu
Zahamowanie Zwiększenie stężenia leków we krwi i (lub) tkankach spowodowane zahamowaniem metabolizmu
Czynniki fizjologiczne
Np. wiek, choroba Wpływ na wchłanianie leków, dystrybucję, metabolizm i wydalanie

W rezultacie prowadzi to do różnic w odpowiedzi na lek - u osób posiadających polimorficzne formy tego samego enzymu, transportera czy receptora - dla użytej w procesie leczenia substancji aktywnej. Wiąże się to z koniecznością identyfikowania takiej zmienności oraz stosowania indywidualnie dobranych leków i sposobu dawkowania u poszczególnych pacjentów. Obserwacje kliniczne wskazują, że efekt terapeutyczny i bezpieczeństwo stosowania leków nie zawsze są zgodne z rezultatami zaistniałymi po ich podaniu pacjentom.

4. Dane kliniczne – ocena skuteczności grup leków, podawanych w standardowych dawkach.
Grupa leków Niepełny efekt terapeutyczny lub jego brak
SSRI 10-25 %
beta-blokery 15-25 %
statyny 30-70 %
B2-agoniści 40-70 %
AT2-antagoniści 10-25 %
HMGCoAR-I 30-70 %
ACE - I 10-30 %
TLPD 20-50 %

SSRI - selective serotonin reuptake inhibitor, selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny; AT2 - receptor angiotensynowy; TLPD - trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne.

Obecnie wykorzystując próbkę DNA, wyizolowaną z krwi czy innego materiału, możemy dokonać jej diagnozy i na tej podstawie indywidualnie dobrać lek oraz opracować jego skuteczną dawkę dla potrzeb konkretnej osoby. Terapia z zastosowaniem takiego podejścia obniża stopień występowania reakcji niepożądanych i przyczynia się do efektywniejszego leczenia pacjenta. Jest to rozwiązanie mniej inwazyjne w porównaniu z badaniami diagnostycznymi, opartymi na testach biochemicznych.

Aplikacje farmakogenetyczne
Wysoki stopień polimorfizmu znany jest w przypadku cytochromu P450 (CYP). Jest to czynnik należący do klasy enzymów metabolizujących leki w fazie I. CYP2C9, CYP2C19 oraz CYP2D6 to tylko niektóre polimorficzne formy tego samego enzymu. Odpowiedzialne są one za metabolizowanie około 40% obecnie stosowanych leków. Posiadanie jednej z polimorficznych form tego enzymu może powodować różnice w szybkości metabolizowania stosowanego leku. W przypadku enzymu CYP rozróżnia się osoby z wolnym metabolizmem i z metabolizmem szybkim. Osoby z wolnym metabolizmem po przyjęciu leku posiadają wyższe jego stężenie oraz dłuższy czas utrzymania takiego poziomu we krwi. Stężenie metabolitu jest w tym przypadku niskie. Jeśli mamy do czynienia z sytuacją, kiedy składnikiem aktywnym jest metabolit, aby uzyskać pożądany efekt terapeutyczny, należy pacjentom podawać wyższe dawki leku. W przypadku osób z szybkim metabolizmem nie istnieje potrzeba stosowania tak wysokich dawek. Znając profil polimorficzny pacjenta, możemy dostosowywać odpowiednią dla niego dawkę, unikając efektów przedawkowania czy zbyt niskiej, a przez to nieskutecznej dawki. W wyniku ekspresji genu MDR1 powstaje białko P-glikoproteina (P-gp). Jest to członek grupy kasetowych transporterów wiążących ATP, z którego pochodzi energia umożliwiająca transport przez błonę komórkową. Obecny jest on w błonach komórek nabłonka jelit, nerek oraz wątroby, wpływając na absorpcję i eliminację substancji chemicznych, w tym leków.

5. Leki będące substratami podlegającymi transportowi przez gp-P.
Leki sercowo-naczyniowe - digoksyna, gallopamil, chinidyna, celiprolol, talinolol, werapamil
Leki przeciwnowotworowe - aktynomycyna, D, doksorubicyna, daunorubicyna, etopozyd, irynotekan, paklitaksel, winblastyna
Leki immunodepresyjne - cvklosporna A, takrolimus
Steroidy - aldosteron, hydrokortyzon, deksametazon
Opioidy - morfina, metadon
Leki przeciwgruźlicze - Ryfampicyna
Różne leki - cefazolina, kolchicyna, atorwastatyna, erytromycyna, flufenazyna, iwermektyna, lowastyna, perfenazyna, ondansetron, fenytoina, tamoksyfen, terfenadyna, tiorydazyna, loperamid, feksofenadyna

P-gp występuje również w błonach komórek śródbłonka mózgu, gdzie może decydować o transporcie leków do CUN. Znanych jest ponad 20 polimorficznych form genu MDR1. Mutacje w tym genie przyczyniają się do wystąpienia różnic farmakokinetycznych odnośnie stosowanych leków. Mogą być powodem wystąpienia oporności wielolekowej (MDR multi drug resistance). Podobnie jak w przypadku cytochromu P450, znajomość polimorfizmu genu MDR1 może pomóc w odpowiednim dobraniu dawki stosowanego leku.

doc. dr hab. Przemysław M. Mrozikiewicz
mgr Tomasz Klusek
Instytut Roślin i Przetworów Zielarskich w Poznaniu

doc. dr hab. Przemysław M. Mrozikiewicz jest dyrektorem Instytutu Roślin i Przetworów Zielarskich w Poznaniu. Wykształcenie: Akademia Medyczna w Poznaniu, Wydział Lekarski - lekarz (1989), doktor n. medycznych (1994), specjalizacja z zakresu farmakologii klinicznej w Niemczech (1998), I st. specjalizacji z zakresu chorób wewnętrznych (1999), specjalizacja II st. z zakresu farmakologii klinicznej (1999), doktor habilitowany (2000), Doświadczenia naukowe: 1991-93 stypendysta Deutche Akademische Austauschdienst (DAAD) w Instytucie Farmakologii Klinicznej Freie Universität w Berlinie, 1994 asystent w Instytucie Farmakologii Klinicznej (Charite) Uniwersytetu Humboldta w Berlinie, 2001 kierownik Pracowni Farmakogenetyki w Instytucie Farmakologii Klinicznej (Charite) Uniwersytetu Humboldta w Berlinie. Od 2002 r. dyrektor Instytutu Roślin i Przetworów Zielarskich w Poznaniu.

Piśmiennictwo
The Sequence of the Human Genome. Science. 2001 vol. 291, 1304-1351; International Human Genome Sequencing Consortium. Initial Sequencing and Analysis of the Human Genome. Nature 2001 vol. 409, no. 6822, pp. 860-92; Jason Lazarou, Bruce H. Pomeranz, Paul N. Corey. Incidence of Adverse Drug Reactions in Hospitalized Patients. Asignificance. AAPS Pharm Sci. 2001, 3(3):3; Wusk B., Kullak-Ublick G.A., Rammert C., von Eckardstein A., Fried M., Rentsch K. M. Thiopurine S-methyltransferase polymorphisms: efficient screening method for patients considering taking thiopurine drugs. Eur J Clin Pharmacol. 2004, 60(1): 5-10; Evans WE. Pharmacogenetics of thiopurine S-methyltransferase and thiopurine therapy. Ther Drug Monit. 2004, Meta-analysis of Prospective Studies. Jama 1998, 279:1200-1205; Meisel C., Gerloff T., Kirchheiner J., Mrozikiewicz P. M., Niewiński P., Brockmoller J., Roots I. Implications of pharmacogenetics for individualizing drug treatment and for study design. J Mol Med. 2003, 81(3): 154-67; Dresser MJ. The MDR1 C3435T polymorphism: effects on P-glycoprotein expression/function and clinical 26(2): 186-91; Ning L., Moss A., Zaręba W., Robinson J., Rosero S., Ryan D., Qi M. Denaturing high-performance liquid chromatography quickly and reliably detects cardiac ion channel mutations in long QT syndrome. Genet Test. 2003, 7(3): 249-53; Robert S. Kass, Arthur J. Moss. Long QT syndrome: novel insights into the mechanisms of cardiac arrhythmias. J Clin Invest. 2003, 112 (6): 810–815; Kathryn A. Phillips, David L. Veenstra, Eyal Oren, BA; Jane K. Lee, BA; Wolfgang Sadee. Potential Role of Pharmacogenomics in Reducing Adverse Drug Reactions. A Systematic Review. Jama 2001, 286:2270-2279; Evans W.E., Relling M.V. Pharmacogenomics: translating functional genomics into rational therapeutics. Science. 1999, 286 (5439): 487-91; Hunt S.C., Cook N.R., Oberman A., Cutler J.A., Hennekens C.H., Allender P.S., Walker W.G., Whelton P.K., Williams R.R. Angiotensinogen genotype, sodium reduction, weight loss, and prevention of hypertension: trials of hypertension prevention, phase II. Hypertension. 1998, 32(3): 393-401; Prandota J. Podstawy farmakogenetyki i farmakogenomiki w praktyce klinicznej. Jak leczyć skuteczniej i bardziej bezpiecznie? Wyd. Med. Urban&Partner, Wrocław 2003. Mrozikiewicz P.M. Ocena częstości występowania genetycznie uwarunkowanych polimorfizmów enzymów metabolizujących ksenobiotyki w wybranych grupach populacji wielkopolskiej. Rozprawa habilitacyjna, Poznań 1999; Brockmoller J., Cascorbi I., Henning S., Meisel C., Roots I. Molecular genetics of cancer susceptibility. Pharmacology 2000, 61(3):212-27; van Ommen B. Nutrigenomics: exploiting systems biology in the nutrition and health arenas. Nutrition 2004, 20(1):4-8.



Najczęściej czytane
Zioła na choroby...
Fitoterapia w cho...
Ruszczyk kolczast...
Reumatoidalne zap...
Selen - pierwiast...
Lucerna - niedoce...
Nadciśnienie tę...
Propolis, mleczko...
Mniszek lekarski
Rośliny leczą b...
Pomarańcza
Wąkrota azjatyck...
Kora dębu i dęb...
Polifenole rośli...
Forum Naukowe W G...
Ostropest plamist...
Zioła na dziecie...
Czosnek - Antybio...
Zioła dla niemow...
Rumianek
Reklama
IWLF Labofarm Centrum Fitoterapii Panacea na poczcie
Nasze leki
IWLF Labofarm IWLF Labofarm IWLF Labofarm
Facebook Panacea
© 2005-2019 Panacea.pl. Wszelkie prawa zastrzeżone.