Właściwości biologiczne resweratrolu i możliwości
jego stosowania w terapii szpiczaka mnogiego
Od stuleci naukowcy szukają substancji,
które przedłużają życie, poprawiają jego
jakość. W ostatnich latach badania są
szczególnie ukierunkowane na substancje o działaniu
przeciwnowotworowym. Od pewnego czasu
jednym ze związków, które wzbudzają szczególne
zainteresowanie, jest resweratrol.
Na rynku farmaceutycznym pojawiło się szereg
preparatów posiadających w swoim składzie resweratrol
czy też wyciągi z winogron lub czerwonego
wina. Jednym z takich preparatów jest produkt
firmy Kenay A.G., zawierający w kapsułce
100 mg resweratrolu, otrzymanego z Polygonum
cuspidatum. Ze względu na słabą biodostępność
tego związku, producent wprowadził ostatnio do
obrotu preparat zawierający resweratrol w formie
zmikronizowanej (50 mg).
Resweratrol jest związkiem aromatycznym pochodnym
difenyloetanu, posiadającym w swojej
budowie układ stilbenu. Związek ten występuje
jako monomer, a także tworzy di-, tri-, tetra-,
penta-, heksa-, hepta- czy oktamery oraz pochodne
metylowe i prenylowe. Występuje również w
postaci glikozydów, przykładem jest piceid (glukozyd
resweratrolu) [Tanaka i wsp., Makowska-
Wąs-Janeczko].
Resweratrol należy do grupy związków nazywanych
fitoaleksynami. Są to substancje obronne
wytwarzane przez różne gatunki roślin – w odpowiedzi
na atak czynników patogennych, takich jak
uszkodzenia mechaniczne, promienie ultrafioletowe,
infekcje grzybicze. Ich synteza regulowana jest
przez elicytory i czynniki obrony roślin.
Źródła resweratrolu
Został po raz pierwszy wyizolowany z Veratrum
grandiflorum w roku 1939 [Takaoka]. Obecnie
zidentyfikowano ten związek u przedstawicieli
wielu rodzin, nie powiązanych ze sobą chemotaksonomicznie,
m.in. Pinaceae, Vitaceae, Polygonaceae,
Moraceae, Fabaceae, Gnetaceae, Myrtaceae,
Dipterocarpaceae, Orchidaceae, Myristicaceae,
Asteraceae, Poaceae czy Cyperaceae [Makowska-
Wąs, Janeczko, Wanjala-Majinda, Aggarwal i wsp.].
Jednym z najbogatszych źródeł resweratrolu jest
Reynoutria japonica (Polygonum cuspidatum),
roślina pochodząca z Chin, dziś szeroko rozpowszechniona,
rosnąca także w Polsce. Jej korzeń był
wykorzystywany w starożytnej japońskiej
i chińskiej medycynie ludowej
w leczeniu wielu schorzeń, m.in.
astmy, kaszlu, miażdżycy, stanów
zapalnych, chorób serca, zakażeń
bakteryjnych i grzybiczych oraz nowotworów
[Makowska-Wąs-Janeczko,
Wanjala-Majinda, Vastano i wsp.].
W 1976 r. odkryto resweratrol w winie gronowym
i w owocach winorośli właściwej Vitis vinifera (Vitaceae).
Resweratrol i jego związki umiejscowione
są głównie w skórce winogron. Wina gronowe
czerwone zawierają ich więcej niż wina białe czy
różowe. Rozbieżność ta wynika z różnego sposobu
produkcji tych win. Fermentacja może przebiegać
z wykorzystaniem miazgi z rozgniecionych winogron
(wina czerwone) lub wytłoczonego moszczu
(wina białe). Także soki pozyskiwane z ciemnych
winogron zawierają resweratrol [Makowska-Wąs-
Janeczko, Romero-Perez i wsp., Fremont].
Owoce orzecha ziemnego Arachis hypogea (Fabaceae)
mogą stanowić źródło resweratrolu w codziennej
diecie. Największe ilości zawarte są w
niedojrzałych jądrach owoców, w miarę dojrzewania
ilość ta zmniejsza się [Makowska-Wąs-Janeczko].
Kolejnym źródłem resweratrolu i jego pochodnych
mogą być owoce różnych gatunków borówek
Vaccinum sp., Ericaceae [Lyons i wsp., Rimando
i wsp.]. Związek ten zidentyfikowano również w
szyszkach chmielu Humulus lupulus (Cannabaceae)
[Jerkovic i wsp.]. Prowadzone są intensywne
poszukiwania nowych, bogatych i łatwo dostępnych
surowców zawierających resweratrol
i jego pochodne.
Właściwości
Stilbeny zaliczane są do grupy związków
określanych jako fitoestrogeny. Posiadają
cechy naturalnych estrogenów: zbliżoną
do estradiolu budowę przestrzenną,
co umożliwia wiązanie
tych związków z receptorami estrogenowymi
(ER? i ERß). Działanie
estrogenne resweratrolu jest
potwierdzane licznymi badaniami
[Cassidy i wsp., Bhat i wsp., Möller i wsp., Bowers
i wsp.]. Uważa się, że resweratrol, jeden ze składników
czerwonego wina, jest w dużej mierze odpowiedzialny
za efekt zwany francuskim paradoksem.
Na podstawie badań epidemiologicznych zaobserwowano,
że mieszkańcy Francji, mimo spożywania
bogatych w tłuszcze posiłków, rzadziej, w porównaniu
z innymi populacjami, zapadają na choroby
sercowo-naczyniowe. Zjawisko to wiązane
jest z regularnym spożywaniem czerwonego wina,
bogatego w związki polifenolowe, w tym resweratrol.
To dobroczynne działanie na układ krążenia
jest spowodowane właściwościami antyoksydacyjnymi
tych związków. Reaktywne formy tlenu,
które mogą powstawać w przebiegu procesów zarówno
fizjologicznych, jak i patologicznych, indukują
peroksydację lipidów a także bezpośrednio
uszkadzają śródbłonek naczyń
krwionośnych. Resweratrol neutralizuje
wolne rodniki tlenowe oraz
posiada właściwości chelatowania
jonów miedzi Cu (II),
działając ochronnie na lipidy
błon komórkowych i
lipoproteiny krążące we krwi
[Romero-Perez i wsp., Fremont,
Makowska-Wąs-Janeczko].
Związek ten posiada także
aktywność antyagregacyją. Polega
ona na inaktywacji wolnych
rodników w płytkach krwi oraz
hamowaniu aktywności cyklooksygenazy
typu 1 (COX-1), prowadząc
do zahamowania powstawania
trombosanu A2, odpowiedzialnego
za agregację [Czeczot i wsp.,
Olas-Wachowicz]. Istnieją także doniesienia,
że resweratrol hamuje odkładanie
triglicerydów i cholesterolu w wątrobie
[Arichi i wsp.]. Resweratrol posiada
również właściwości przeciwzapalne,
związane ze wspomnianym
wcześniej hamowaniem aktywności
COX-1 i peroksydazy. Uważa się za
istotne również hamowanie przez
resweratrol czynnika NF-?B, który
odpowiada za ekspresję wielu białek
zawiązanych z procesem zapalnym,
m.in. IL-8, COX-2, czy iNOS [Jang
i wsp., Donnelly i wsp., de la Lastra-
Villegas].
Neuroprotekcyjne właściwości
resweratrolu dają możliwość zastosowania
tego związku w leczeniu chorób neurodegeneracyjnych, w tym choroby
Alzheimera. Działanie to wynika głównie z aktywności
antyoksydacyjnej oraz modyfikacji sygnalizacji
wewnątrzkomórkowej [Jang i wsp., Han
i wsp., Marambaud i wsp.].
Resweratrol uważa się za związek bezpieczny,
pozbawiony praktycznie działań
niepożądanych.
|
Istnieją doniesienia o działaniu nefrotoksycznym,
jednakże pojawiającym się przy stosowaniu bardzo
dużych dawek resweratrolu [Juan i wsp.].
Działanie przeciwnowotworowe
Najbardziej obiecującym działaniem resweratrolu
jest jego aktywność przeciwnowotworowa.
Ma ona różnorodny i skomplikowany
mechanizm. Resweratrol
hamuje procesy związane z trzema
etapami kancerogenezy: inicjacji, promocji
i progresji. Na etapie inicjacji
wykorzystywane są działania antyoksydacyjne
resweratrolu: następuje
zmniejszenie tworzenia się
proonkogennych reaktywnych
form tlenu. Związek ten hamuje
aktywność enzymów fazy I metabolizmu,
dzięki czemu zmniejsza
się ilość aktywnych kancerogenów.
Następuje także pobudzenie enzymów
fazy II, co przyspiesza i ułatwia eliminację
kancerogenów z organizmu. Na etapie
promocji resweratrol hamuje aktywność
czynników stymulujących wzrost komórek
nowotworowych, takich jak czynniki NF-?B
i AP-1, cyklooksygenazy czy kinazy tyrozynowej.
Aktywność przeciwnowotworowa w etapie progresji
polega na stymulacji różnicowania komórek.
Stwierdzono ponadto uwrażliwienie komórek nowotworowych
na apoptozę [Fremont, Makowska-
Wąs-Janeczko, Jang i wsp.].
Szpiczak mnogi
jest jednym z nowotworów, wobec którego resweratrol
jest aktywny. Obecnie prowadzone są liczne
badania z tym związane [Jazirehi-Bonavida, Bhardwaj
i wsp., Sun i wsp., Hu i wsp.].
Szpiczak mnogi jest nowotworem powstałym z
komórek plazmatycznych (prawidłowe komórki
szpiku kostnego, produkujące przeciwciała). Jest
to choroba złożona, przebiegająca w różny sposób,
trudna do zdiagnozowania i nadal nieuleczalna. Jednak mamy wiele leków, dzięki którym można
tę chorobę kontrolować i często – szczególnie w
ostatnich 10 latach – mówi się, że jest to choroba
przewlekła. Nie jest znany pojedynczy czynnik
wywołujący chorobę, wiadomo natomiast, że częściej
występuje u osób dorosłych po 50. roku życia,
szczególnie u mężczyzn.
Szpiczak mnogi stanowi około 1% wszystkich nowotworów
i jest drugim najczęstszym nowotworem
krwi po chłoniakach nieziarniczych. Obecnie szacuje
się około 750 tysięcy chorych na całym świecie;
aktualna liczba pacjentów w Polsce to około
10 tysięcy. W 2008 r. w Krakowie, w Klinice Hematologii
UJ, została założona Fundacja Centrum
Leczenia Szpiczaka, której najważniejszym celem
jest wybudowanie, zorganizowanie, wyposażenie
oraz finansowanie ośrodka diagnostyczno-leczniczego
Centrum Leczenia Szpiczaka, gdzie pacjenci
z tym schorzeniem znajdą wielospecjalistyczną
pomoc oraz będą optymalnie leczeni, zgodnie z
aktualnym stanem światowej wiedzy medycznej
i obowiązujących standardów.
Szpiczak mnogi może przebiegać w różnym tempie
i powodować wielorakie problemy. Zależy to m.in.
od rozległości zmian w szpiku kostnym, umiejscowienia
zmian (np. kości kręgosłupa, miednicy,
kończyn górnych lub dolnych), obecności lub braku
niewydolności nerek oraz aktywności komórek
szpiczakowych. Także decyzja o terapii i dobór
odpowiedniego schematu jest indywidualny.
Ze względu na to, że szpiczak mnogi jest rzadką
chorobą, liczba specjalistycznych ośrodków i lekarzy
zajmujących się jego leczeniem jest ograniczona.
Założyciele Fundacji Centrum Leczenia Szpiczaka
planują, by tworzone przez nich Centrum
Leczenia Szpiczaka zajmowało się w sposób kompleksowy
diagnostyką i terapią szpiczaka.
Związek nadziei
Resweratrol posiada właściwości przeciwnowotworowe.
Wpływa na różne mechanizmy,
wykazano jego aktywność w przypadku
wielu typów nowotworów. Nadal są
prowadzone liczne badania. Wykazano w
nich również, że
zastosowanie kombinacji resweratrolchemioterapeutyk
powoduje zwiększenie
efektywności kuracji.
|
Zaobserwowano także uwrażliwienie komórek nowotworowych
na radioterapię, przy jednoczesnym
podawaniu resweratrolu [Landis-Piwowar i wsp.].
prof. dr hab. Zbigniew Janeczko, mgr farm. Barbara Bochenek
- Katedra Farmakognozji Collegium Medicum UJ w Krakowie
dr n. med Artur Jurczyszyn
- Klinika Hematologii Collegium Medicum UJ w Krakowie
Prof. dr hab. Zbigniew
Janeczko jest kierownikiem
(2002) Katedry
Farmakognozji Collegium
Medicum UJ w Krakowie.
Dr n. med. Artur Jurczyszyn
jest starszym asystentem
w Klinice Hematologii
Szpitala Uniwersyteckiego
w Krakowie.
Współzałożyciel Fundacji
Centrum Leczenia Szpiczaka.
Mgr farm. Barbara Bochenek
jest doktorantką
na Wydziale Farmaceutycznym
Collegium Medicum.
|
Piśmiennictwo:
Aggarwal B.B. i wsp. Role of Resveratrol in Prevention and Therapy of Cancer: Preclinical and Clinical
Studies. Anticancer Research 2004; 24:3-59; Alcarón de la Lastra C.,Villegas I. Resveratrol as an anti-inflamatory
and anti-aging agent: Mechanisms and clinical implications. Mol. Nutr. Food Res. 2005, 49, 405-430; Arichi H. i wsp.
Effects of stilbene components of the roots of Polygonum cuspidatum Sieb. et. Zucc. on lipid metabolism. Chem.
Pharm. Bull. 1982; 30:1766-1770; Bhardwaj A. i wsp. Resveratrol inhibits proliferation, induces apoptosis, and overcomes
chemoresistance trhough down-regulation of STAT3 and nuclear factor-?B-regulated antiapoptotic and cell
survival gene products in human multiple myeloma cells. 2007, 109 (6); 2293-2302; Bhat K.P.L. i wsp. Estrogenic
and antiestrogenic properties of resveratrol in mammary tumor models. Cancer Res 2001; 61:7456-7463; Bowers
J.L. i wsp. Resveratrol acts as a mixed agonist/antagonist for estrogen. Endocrinology 2000; 141:3657-366; Cassidy
A. i wsp. Isoflavones, lignans and stilbenes - origins, matabolism and potential importance to human health. J. Sci.
Food Agric. 2000; 80:1044-1062; Czeczot H. i wsp. Farmakologiczne działanie resweratrolu. „Farmacja Polska” 2004;
60:357-364; Donnelly L. E. i wsp. Anti-inflammatory effects of resveratrol in lung epithelial cells: molecular mechanisms.
Am J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. 2004;287:774-783; Frémont L. Biological effects of resveratrol. Life Sci.
2000; 66:663-673; Han Y. S. i wsp. Neuroprotective effects of resveratrol against ß-amyloid-induced neurotoxicity in
rat hippocampal neurons: involvement of protein kinase C. Br. J. Pharmacol. 2004;141:997-1005; Hu Y. i wsp. Antimyeloma
effects of resveratrol through inhibition of angiogenesis. Med. J 2007; 120 (19):1672-1677; Jang M. i wsp.
Cancer chemopreventive activity of resveratrol, a natural product derived from grapes. Science 1997:275:218-220;
Jazirehi A.R., Bonavida B.: Resveratrol modifies the expression of apoptotic regulatory proteins and sensitizes non-
Hodgkin’s lymphoma and multiple myeloma cell lines to paclitaxel-induced apoptosis. Mol Cancer Ther. 2004; 3
(1):71–84; Jerkovic V. i wsp. Determination of stilbenes in hop pellets from different cultivars. J. Agric. Food Chem.
2005; 53:4202-4206; Juan M. E. i wsp. The daily oral administration of high doses of trans-resveratrol to rats for 28
days is not harmful. J. Nutr. 2002; 132:257-260; Landis-Piwowar K.R. i wsp. The proteasome as a potential target for
novel anticancer drugs and chemosensitizers. Drug Resistance Updates 2006; 9:263-273; Lyons M. M. i wsp. Resveratrol
in raw and baked blueberries and bilberries. J. Agric. Food Chem. 2003; 51:5867-5870; Makowska-Wąs J., Janeczko
Z. Stilbeny pochodzenia naturalnego, cz. I. „Rośliny Lecznicze w Polsce i na Świecie”, 2008; 2(14):7-15; Makowska-
Wąs J., Janeczko Z.; Stilbeny pochodzenia naturalnego, cz. II. „Rośliny Lecznicze w Polsce i na Świecie”, 2008;
3-4 (15-16):8-18; Marambaud P. i wsp. Resveratrol promotes clearance of Alzheimer’s disease amyloid-ß peptides. J.
Biol. Chem. 2005; 280:37377-37382; Möller F. i wsp. Subtype-specific activation of estrogen receptors by a special
extract of Rheum rhaponticum (ERr 731®), its aglycones and structurally related compounds in U2OS human osteosarcoma
cells. Phytomedicine 2007; 14:716-726; Olas B., Wachowicz B. Resveratrol, a phenolic antioxidant with effects
on blood platelet functions. Platelets, 2005; 16 (5):251-260; Rimando A.M. i wsp. Resveratrol, pterostilbene,
and piceatannol in vaccinium berries. J. Agric. Food Chem. 2004; 52:4713-4719; Romero-Pérez A.I. i wsp. Piceid, the
major resveratrol derivative in grape juices. J. Agric. Food Chem. 1999; 47:1533-1536; Sun Ch. i wsp. Resveratrol downregulates
the constitutional activation of nuclear factor-?B in multiple myeloma cells, leading to suppression of
proliferation and invasion, agrest of cell cycle, and induction of apoptosis. Cancer Genetics and Cytogenetics 165
(2006) 9-19; Sun Ch. i wsp. Resveratrol as a novel agent for treatment of multiple myeloma with matrix metallproteinase
inhibitory activity. Acta Pharmacologica Sinica 2006; 27 (11): 1447-1452; Takaoka M. Resveratrol, a new phenolic
compound, from Veratrum grandiflorum. Nippon Kagaku Kaishi (J. Chem. Soc. Jap.) 1939;60:1090-1100; Tanaka
T. i wsp. Vaticanol D, a novel resveratrol hexamer isolated from Vatica rassak. Tetrahedron Lett 2000; 41:7929-7932;
Wanjala C. C. W., Majinda R. R. T. A new stilbene glycoside from Elephantorrhiza goetzei. „Fitoterapia” 2001; 72:649-
655; Vastano B. C. i wsp. Isolation and identification of stilbenes in two varieties of Polygonum cuspidatum. J. Agric.
Food Chem. 2000; 48:25-256.
|