Właściwości biologiczne resweratrolu i możliwości jego stosowania w terapii szpiczaka mnogiego

Od stuleci naukowcy szukają substancji, które przedłużają życie, poprawiają jego jakość. W ostatnich latach badania są szczególnie ukierunkowane na substancje o działaniu przeciwnowotworowym. Od pewnego czasu jednym ze związków, które wzbudzają szczególne zainteresowanie, jest resweratrol. Na rynku farmaceutycznym pojawiło się szereg preparatów posiadających w swoim składzie resweratrol czy też wyciągi z winogron lub czerwonego wina. Jednym z takich preparatów jest produkt firmy Kenay A.G., zawierający w kapsułce 100 mg resweratrolu, otrzymanego z Polygonum cuspidatum. Ze względu na słabą biodostępność tego związku, producent wprowadził ostatnio do obrotu preparat zawierający resweratrol w formie zmikronizowanej (50 mg). Resweratrol jest związkiem aromatycznym pochodnym difenyloetanu, posiadającym w swojej budowie układ stilbenu. Związek ten występuje jako monomer, a także tworzy di-, tri-, tetra-, penta-, heksa-, hepta- czy oktamery oraz pochodne metylowe i prenylowe. Występuje również w postaci glikozydów, przykładem jest piceid (glukozyd resweratrolu) [Tanaka i wsp., Makowska- Wąs-Janeczko]. Resweratrol należy do grupy związków nazywanych fitoaleksynami. Są to substancje obronne wytwarzane przez różne gatunki roślin – w odpowiedzi na atak czynników patogennych, takich jak uszkodzenia mechaniczne, promienie ultrafioletowe, infekcje grzybicze. Ich synteza regulowana jest przez elicytory i czynniki obrony roślin.

Źródła resweratrolu
Został po raz pierwszy wyizolowany z Veratrum grandiflorum w roku 1939 [Takaoka]. Obecnie zidentyfikowano ten związek u przedstawicieli wielu rodzin, nie powiązanych ze sobą chemotaksonomicznie, m.in. Pinaceae, Vitaceae, Polygonaceae, Moraceae, Fabaceae, Gnetaceae, Myrtaceae, Dipterocarpaceae, Orchidaceae, Myristicaceae, Asteraceae, Poaceae czy Cyperaceae [Makowska- Wąs, Janeczko, Wanjala-Majinda, Aggarwal i wsp.]. Jednym z najbogatszych źródeł resweratrolu jest Reynoutria japonica (Polygonum cuspidatum), roślina pochodząca z Chin, dziś szeroko rozpowszechniona, rosnąca także w Polsce. Jej korzeń był wykorzystywany w starożytnej japońskiej i chińskiej medycynie ludowej w leczeniu wielu schorzeń, m.in. astmy, kaszlu, miażdżycy, stanów zapalnych, chorób serca, zakażeń bakteryjnych i grzybiczych oraz nowotworów [Makowska-Wąs-Janeczko, Wanjala-Majinda, Vastano i wsp.]. W 1976 r. odkryto resweratrol w winie gronowym i w owocach winorośli właściwej Vitis vinifera (Vitaceae). Resweratrol i jego związki umiejscowione są głównie w skórce winogron. Wina gronowe czerwone zawierają ich więcej niż wina białe czy różowe. Rozbieżność ta wynika z różnego sposobu produkcji tych win. Fermentacja może przebiegać z wykorzystaniem miazgi z rozgniecionych winogron (wina czerwone) lub wytłoczonego moszczu (wina białe). Także soki pozyskiwane z ciemnych winogron zawierają resweratrol [Makowska-Wąs- Janeczko, Romero-Perez i wsp., Fremont]. Owoce orzecha ziemnego Arachis hypogea (Fabaceae) mogą stanowić źródło resweratrolu w codziennej diecie. Największe ilości zawarte są w niedojrzałych jądrach owoców, w miarę dojrzewania ilość ta zmniejsza się [Makowska-Wąs-Janeczko]. Kolejnym źródłem resweratrolu i jego pochodnych mogą być owoce różnych gatunków borówek Vaccinum sp., Ericaceae [Lyons i wsp., Rimando i wsp.]. Związek ten zidentyfikowano również w szyszkach chmielu Humulus lupulus (Cannabaceae) [Jerkovic i wsp.]. Prowadzone są intensywne poszukiwania nowych, bogatych i łatwo dostępnych surowców zawierających resweratrol i jego pochodne.

Właściwości
Stilbeny zaliczane są do grupy związków określanych jako fitoestrogeny. Posiadają cechy naturalnych estrogenów: zbliżoną do estradiolu budowę przestrzenną, co umożliwia wiązanie tych związków z receptorami estrogenowymi (ER? i ERß). Działanie estrogenne resweratrolu jest potwierdzane licznymi badaniami [Cassidy i wsp., Bhat i wsp., Möller i wsp., Bowers i wsp.]. Uważa się, że resweratrol, jeden ze składników czerwonego wina, jest w dużej mierze odpowiedzialny za efekt zwany francuskim paradoksem. Na podstawie badań epidemiologicznych zaobserwowano, że mieszkańcy Francji, mimo spożywania bogatych w tłuszcze posiłków, rzadziej, w porównaniu z innymi populacjami, zapadają na choroby sercowo-naczyniowe. Zjawisko to wiązane jest z regularnym spożywaniem czerwonego wina, bogatego w związki polifenolowe, w tym resweratrol. To dobroczynne działanie na układ krążenia jest spowodowane właściwościami antyoksydacyjnymi tych związków. Reaktywne formy tlenu, które mogą powstawać w przebiegu procesów zarówno fizjologicznych, jak i patologicznych, indukują peroksydację lipidów a także bezpośrednio uszkadzają śródbłonek naczyń krwionośnych. Resweratrol neutralizuje wolne rodniki tlenowe oraz posiada właściwości chelatowania jonów miedzi Cu (II), działając ochronnie na lipidy błon komórkowych i lipoproteiny krążące we krwi [Romero-Perez i wsp., Fremont, Makowska-Wąs-Janeczko]. Związek ten posiada także aktywność antyagregacyją. Polega ona na inaktywacji wolnych rodników w płytkach krwi oraz hamowaniu aktywności cyklooksygenazy typu 1 (COX-1), prowadząc do zahamowania powstawania trombosanu A2, odpowiedzialnego za agregację [Czeczot i wsp., Olas-Wachowicz]. Istnieją także doniesienia, że resweratrol hamuje odkładanie triglicerydów i cholesterolu w wątrobie [Arichi i wsp.]. Resweratrol posiada również właściwości przeciwzapalne, związane ze wspomnianym wcześniej hamowaniem aktywności COX-1 i peroksydazy. Uważa się za istotne również hamowanie przez resweratrol czynnika NF-?B, który odpowiada za ekspresję wielu białek zawiązanych z procesem zapalnym, m.in. IL-8, COX-2, czy iNOS [Jang i wsp., Donnelly i wsp., de la Lastra- Villegas]. Neuroprotekcyjne właściwości resweratrolu dają możliwość zastosowania tego związku w leczeniu chorób neurodegeneracyjnych, w tym choroby Alzheimera. Działanie to wynika głównie z aktywności antyoksydacyjnej oraz modyfikacji sygnalizacji wewnątrzkomórkowej [Jang i wsp., Han i wsp., Marambaud i wsp.].

Resweratrol uważa się za związek bezpieczny, pozbawiony praktycznie działań niepożądanych.

Istnieją doniesienia o działaniu nefrotoksycznym, jednakże pojawiającym się przy stosowaniu bardzo dużych dawek resweratrolu [Juan i wsp.].

Działanie przeciwnowotworowe
Najbardziej obiecującym działaniem resweratrolu jest jego aktywność przeciwnowotworowa. Ma ona różnorodny i skomplikowany mechanizm. Resweratrol hamuje procesy związane z trzema etapami kancerogenezy: inicjacji, promocji i progresji. Na etapie inicjacji wykorzystywane są działania antyoksydacyjne resweratrolu: następuje zmniejszenie tworzenia się proonkogennych reaktywnych form tlenu. Związek ten hamuje aktywność enzymów fazy I metabolizmu, dzięki czemu zmniejsza się ilość aktywnych kancerogenów. Następuje także pobudzenie enzymów fazy II, co przyspiesza i ułatwia eliminację kancerogenów z organizmu. Na etapie promocji resweratrol hamuje aktywność czynników stymulujących wzrost komórek nowotworowych, takich jak czynniki NF-?B i AP-1, cyklooksygenazy czy kinazy tyrozynowej. Aktywność przeciwnowotworowa w etapie progresji polega na stymulacji różnicowania komórek. Stwierdzono ponadto uwrażliwienie komórek nowotworowych na apoptozę [Fremont, Makowska- Wąs-Janeczko, Jang i wsp.].

Szpiczak mnogi
jest jednym z nowotworów, wobec którego resweratrol jest aktywny. Obecnie prowadzone są liczne badania z tym związane [Jazirehi-Bonavida, Bhardwaj i wsp., Sun i wsp., Hu i wsp.]. Szpiczak mnogi jest nowotworem powstałym z komórek plazmatycznych (prawidłowe komórki szpiku kostnego, produkujące przeciwciała). Jest to choroba złożona, przebiegająca w różny sposób, trudna do zdiagnozowania i nadal nieuleczalna. Jednak mamy wiele leków, dzięki którym można tę chorobę kontrolować i często – szczególnie w ostatnich 10 latach – mówi się, że jest to choroba przewlekła. Nie jest znany pojedynczy czynnik wywołujący chorobę, wiadomo natomiast, że częściej występuje u osób dorosłych po 50. roku życia, szczególnie u mężczyzn. Szpiczak mnogi stanowi około 1% wszystkich nowotworów i jest drugim najczęstszym nowotworem krwi po chłoniakach nieziarniczych. Obecnie szacuje się około 750 tysięcy chorych na całym świecie; aktualna liczba pacjentów w Polsce to około 10 tysięcy. W 2008 r. w Krakowie, w Klinice Hematologii UJ, została założona Fundacja Centrum Leczenia Szpiczaka, której najważniejszym celem jest wybudowanie, zorganizowanie, wyposażenie oraz finansowanie ośrodka diagnostyczno-leczniczego Centrum Leczenia Szpiczaka, gdzie pacjenci z tym schorzeniem znajdą wielospecjalistyczną pomoc oraz będą optymalnie leczeni, zgodnie z aktualnym stanem światowej wiedzy medycznej i obowiązujących standardów. Szpiczak mnogi może przebiegać w różnym tempie i powodować wielorakie problemy. Zależy to m.in. od rozległości zmian w szpiku kostnym, umiejscowienia zmian (np. kości kręgosłupa, miednicy, kończyn górnych lub dolnych), obecności lub braku niewydolności nerek oraz aktywności komórek szpiczakowych. Także decyzja o terapii i dobór odpowiedniego schematu jest indywidualny. Ze względu na to, że szpiczak mnogi jest rzadką chorobą, liczba specjalistycznych ośrodków i lekarzy zajmujących się jego leczeniem jest ograniczona. Założyciele Fundacji Centrum Leczenia Szpiczaka planują, by tworzone przez nich Centrum Leczenia Szpiczaka zajmowało się w sposób kompleksowy diagnostyką i terapią szpiczaka.

Związek nadziei
Resweratrol posiada właściwości przeciwnowotworowe. Wpływa na różne mechanizmy, wykazano jego aktywność w przypadku wielu typów nowotworów. Nadal są prowadzone liczne badania. Wykazano w nich również, że

zastosowanie kombinacji resweratrolchemioterapeutyk powoduje zwiększenie efektywności kuracji.

Zaobserwowano także uwrażliwienie komórek nowotworowych na radioterapię, przy jednoczesnym podawaniu resweratrolu [Landis-Piwowar i wsp.].

prof. dr hab. Zbigniew Janeczko, mgr farm. Barbara Bochenek
- Katedra Farmakognozji Collegium Medicum UJ w Krakowie
dr n. med Artur Jurczyszyn
- Klinika Hematologii Collegium Medicum UJ w Krakowie

Piśmiennictwo:
Aggarwal B.B. i wsp. Role of Resveratrol in Prevention and Therapy of Cancer: Preclinical and Clinical Studies. Anticancer Research 2004; 24:3-59; Alcarón de la Lastra C.,Villegas I. Resveratrol as an anti-inflamatory and anti-aging agent: Mechanisms and clinical implications. Mol. Nutr. Food Res. 2005, 49, 405-430; Arichi H. i wsp. Effects of stilbene components of the roots of Polygonum cuspidatum Sieb. et. Zucc. on lipid metabolism. Chem. Pharm. Bull. 1982; 30:1766-1770; Bhardwaj A. i wsp. Resveratrol inhibits proliferation, induces apoptosis, and overcomes chemoresistance trhough down-regulation of STAT3 and nuclear factor-?B-regulated antiapoptotic and cell survival gene products in human multiple myeloma cells. 2007, 109 (6); 2293-2302; Bhat K.P.L. i wsp. Estrogenic and antiestrogenic properties of resveratrol in mammary tumor models. Cancer Res 2001; 61:7456-7463; Bowers J.L. i wsp. Resveratrol acts as a mixed agonist/antagonist for estrogen. Endocrinology 2000; 141:3657-366; Cassidy A. i wsp. Isoflavones, lignans and stilbenes - origins, matabolism and potential importance to human health. J. Sci. Food Agric. 2000; 80:1044-1062; Czeczot H. i wsp. Farmakologiczne działanie resweratrolu. „Farmacja Polska” 2004; 60:357-364; Donnelly L. E. i wsp. Anti-inflammatory effects of resveratrol in lung epithelial cells: molecular mechanisms. Am J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. 2004;287:774-783; Frémont L. Biological effects of resveratrol. Life Sci. 2000; 66:663-673; Han Y. S. i wsp. Neuroprotective effects of resveratrol against ß-amyloid-induced neurotoxicity in rat hippocampal neurons: involvement of protein kinase C. Br. J. Pharmacol. 2004;141:997-1005; Hu Y. i wsp. Antimyeloma effects of resveratrol through inhibition of angiogenesis. Med. J 2007; 120 (19):1672-1677; Jang M. i wsp. Cancer chemopreventive activity of resveratrol, a natural product derived from grapes. Science 1997:275:218-220; Jazirehi A.R., Bonavida B.: Resveratrol modifies the expression of apoptotic regulatory proteins and sensitizes non- Hodgkin’s lymphoma and multiple myeloma cell lines to paclitaxel-induced apoptosis. Mol Cancer Ther. 2004; 3 (1):71–84; Jerkovic V. i wsp. Determination of stilbenes in hop pellets from different cultivars. J. Agric. Food Chem. 2005; 53:4202-4206; Juan M. E. i wsp. The daily oral administration of high doses of trans-resveratrol to rats for 28 days is not harmful. J. Nutr. 2002; 132:257-260; Landis-Piwowar K.R. i wsp. The proteasome as a potential target for novel anticancer drugs and chemosensitizers. Drug Resistance Updates 2006; 9:263-273; Lyons M. M. i wsp. Resveratrol in raw and baked blueberries and bilberries. J. Agric. Food Chem. 2003; 51:5867-5870; Makowska-Wąs J., Janeczko Z. Stilbeny pochodzenia naturalnego, cz. I. „Rośliny Lecznicze w Polsce i na Świecie”, 2008; 2(14):7-15; Makowska- Wąs J., Janeczko Z.; Stilbeny pochodzenia naturalnego, cz. II. „Rośliny Lecznicze w Polsce i na Świecie”, 2008; 3-4 (15-16):8-18; Marambaud P. i wsp. Resveratrol promotes clearance of Alzheimer’s disease amyloid-ß peptides. J. Biol. Chem. 2005; 280:37377-37382; Möller F. i wsp. Subtype-specific activation of estrogen receptors by a special extract of Rheum rhaponticum (ERr 731®), its aglycones and structurally related compounds in U2OS human osteosarcoma cells. Phytomedicine 2007; 14:716-726; Olas B., Wachowicz B. Resveratrol, a phenolic antioxidant with effects on blood platelet functions. Platelets, 2005; 16 (5):251-260; Rimando A.M. i wsp. Resveratrol, pterostilbene, and piceatannol in vaccinium berries. J. Agric. Food Chem. 2004; 52:4713-4719; Romero-Pérez A.I. i wsp. Piceid, the major resveratrol derivative in grape juices. J. Agric. Food Chem. 1999; 47:1533-1536; Sun Ch. i wsp. Resveratrol downregulates the constitutional activation of nuclear factor-?B in multiple myeloma cells, leading to suppression of proliferation and invasion, agrest of cell cycle, and induction of apoptosis. Cancer Genetics and Cytogenetics 165 (2006) 9-19; Sun Ch. i wsp. Resveratrol as a novel agent for treatment of multiple myeloma with matrix metallproteinase inhibitory activity. Acta Pharmacologica Sinica 2006; 27 (11): 1447-1452; Takaoka M. Resveratrol, a new phenolic compound, from Veratrum grandiflorum. Nippon Kagaku Kaishi (J. Chem. Soc. Jap.) 1939;60:1090-1100; Tanaka T. i wsp. Vaticanol D, a novel resveratrol hexamer isolated from Vatica rassak. Tetrahedron Lett 2000; 41:7929-7932; Wanjala C. C. W., Majinda R. R. T. A new stilbene glycoside from Elephantorrhiza goetzei. „Fitoterapia” 2001; 72:649- 655; Vastano B. C. i wsp. Isolation and identification of stilbenes in two varieties of Polygonum cuspidatum. J. Agric. Food Chem. 2000; 48:25-256.